GCS中心支持减轻COVID-19大流行影响的研究

2019年12月，世界了解到一种新的致命病原体。来自中国武汉的消息证实了公共卫生专家们最担心的事情——一种新型冠状病毒似乎已经从动物传染给了人类。它具有极强的传染性，它对弱势群体的住院和死亡的偏好给全球各地的日常生活带来了彻底和无限期的变化。

分子生物学家、化学家和流行病学家迅速作出反应，竞相对抗这种流行病。随着3月初威胁的全面程度变得清晰起来，高斯超级计算中心(GCS)加入了这项努力，宣布它将加快计算时间的应用程序，以阻止病毒的传播或开发新的治疗方法。从那时起，GCS已经支持了大约十几个项目，重点是流行病学和药物研发，并继续致力于支持全球各地的科学家，他们正在不知疲倦地工作，抗击这场至少一代人时间内世界上最严重的流行病。

冠状病毒是一类广泛的病毒，可导致从普通感冒到严重急性呼吸系统综合症(SARS)等疾病，这种疾病在世纪之交首次出现在人类身上。过去6个月在全球蔓延的大流行也是一种冠状病毒，称为SARS-CoV-2，它会导致“2019冠状病毒病”(COVID-19)。截至2020年5月，世界上还没有经过验证的治疗方案，有希望的候选疫苗刚刚开始人体试验。

当被感染的个体唾液的液滴通过咳嗽，打喷嚏或与其他人发表传播时，冠状病毒传播，他通过鼻子和嘴巴的粘膜吸收它们。虽然证据不是决定性的，但病毒也可能通过与土地上的受感染的唾液液滴接触来蔓延。虽然医学专家在很大程度上了解病毒传播方式，但人类对新兴疾病的疾病没有有效的免疫力，这些疾病是SARS-COV-2等新的病毒菌株。这意味着遏制和社会隔离是购买研究人员学习治疗，开发疫苗和制造跟踪疾病传播工具的最有效工具。

虽然社会关闭了企业，人们基本上都呆在家里，但科学家们正在尽一切可能支持疫情前线的医疗专业人员。计算生物学家和化学家一直在使用高性能计算(HPC)来了解a分子水平上，以确定潜在的治疗方法并加快开发有效疫苗。流行病学家已经利用超级计算机的能力来模拟和预测疾病如何在地方和区域层面传播，希望能够预测潜在的新热点，并指导决策者做出控制疾病传播的决定。GCS正在支持几个专注于这些目标的项目。

寻找下一次暴发:追踪COVID-19的流行病学模型

虽然研究人员开始了解如何冠状病毒在个人对个人的层面上，建模如何在社区或地区传播需要大量的计算能力和访问高质量的数据。甚至在德国开始发现第一例COVID-19病例之前，Jülich超级计算中心(JSC)的领导就已开始与海德堡大学(University of Heidelberg)和法兰克福高级研究所(FIAS)的研究人员合作，后者一直在模拟该疾病在中国的传播。JSC提供了计算工具和专业知识，用于数字化流行病学模型，并最终帮助预测病毒在德国各州和地方各级的传播方式。

“在这场危机最开始的时候，我们对如何支持早期反应和探测系统很感兴趣，就像计算科学家对海啸或海啸所做的那样地震模拟JSC主任李柏特教授说。“由于这是一个非常动态的情况，我们开始模拟系统的变化，并试图预测发展。”

随着大流行仍然积极地传播全球，研究人员知道运行的定量，回顾性的情况尚未适当。然而，超级计算机可用于将数据集组合在感染生长速率上，即所谓的再现数（RT）和病毒孵化时间来创建预测模型。通过超级计算机，研究人员开始运行方案套房，以预测当地和国家层面的死亡率，基于社会疏远措施等等，意味着减缓病毒的传播

“这些模型的定性有效性来自于可以通过不同的假设和详细的互动可以发挥的事实，因此您可以使用硬数据验证这些方法，”Lippert表示。“那么你把这些不同的措施放入模型中，看看它正在做什么。然后我们可以问，”当我们一起将这些措施放在一起时，他们是在积极或负面方向上移动的东西吗？“”

李珀特指出，这些模型在他们试图建模的更远的未来变得不那么准确，但他们的早期结果足够准确，可以帮助指导政策制定者。

他说:“在我们发表的一篇基于截至3月20日的数据的论文中，我们预测德国4月20日的情况不会超过几个百分点。”“因为我们已经知道全国各地都采取了哪些措施，我们的工作在这些预测方面做得很好。然而，该模型仍然低估了死亡人数。在政策和公共卫生层面，这意味着如果我们的数据似乎高估了死亡人数，实际上可能并没有这样做。”

Lippert，JSC研究人员Jan Meinke博士，Jan Fuhrmann博士，以及斯特凡克里博士，以及海德堡/福德伯格大学/ FIAS研究小组领导者玛利亚Vittoria Barbarossa博士是赫尔默特州4月13日发布的职位文件的所有贡献者。德国研究中心协会。本文由亥姆霍兹协会领导和17名研究人员共同签署的文件，为德国政府官员提供了3个情景，了解在Covid-19流行期间施加的限制。

该团队证明，如果接触限制提高得太快，Rt值将迅速上升超过1 (Rt值为1表示每次感染将产生1个新的感染)，德国的医疗保健系统可能会在几个月内负担过重。在第二种情况下，研究人员模拟逐步放宽限制，并采用积极的“基于反馈的”接触者追踪模型，以帮助减缓疾病在全国的传播。虽然原则上这一设想似乎很有希望，但它要求在较长一段时间内——想想几个月而不是几个星期——继续实施重大的接触限制。第三种情况最能引起德国政策制定者的共鸣，即在数周内保持强有力的接触限制，以帮助Rt降至1以下，然后开始逐步重新开放进程。

国际合作集中在基本药物发现工作上

在预测病毒在初始数周和大流行的几个月内传播至关重要，因此可以恢复正常的社会需要开发有效的治疗和可扩展的疫苗接种以保护免受感染。

伦敦大学学院(UCL)教授彼得·柯文尼博士长期以来一直利用超级计算机来了解药物与病原体和人体之间的相互作用。自2016年以来，他一直领导欧盟地平线2020资助的项目CompBioMed，即“计算生物医学”，以及它的后续项目CompBioMed2(更多信息，请访问)http://www.compbiomed.eu)。这两个项目都致力于通过建模和仿真来增强实验验证，从而加速药物发现。

面对COVID-19大流行，柯文尼和100多位同行迅速采取行动，将他们的知识和获取高性能计算资源的部分重点放在了确定现有药物化合物上，这些化合物可以扭转疫情。具体来说，Coveney和他的合作者们模拟了药物化合物和病原体的结合亲和力。药物的结合亲和力本质上是指，例如，病毒生命周期中的蛋白质和药物中的活性化合物之间相互作用的强度——结合亲和力越强，药物就越有效。

“我们可以在超级计算机上在数小时内计算出结合亲和力;这种机器的大小意味着我们可以达到影响药物再利用计划所需的工业规模，”Coveney说。“这可以为我们节省大量的时间和资源，包括人力时间，在这种危机情况下，这是非常宝贵的。”

超级计算机允许研究人员并行地运行大量的结合亲和模拟。在这里，他们将病毒的结构信息与包含已知药物化合物信息的数据库进行比较，以确定那些结合可能性较高的药物。这种计算方法使研究人员能够以更快的速度调查大量潜在药物，而不可能在实验室中将单个药物样本与实际病毒混合。柯文尼一直在使用莱布尼茨超级计算中心(LRZ)的supermucg - ng超级计算机来运行他的许多绑定计算。

“SuperMUC-NG为我们提供了大量的结合亲和力计算能力，使用我们精确、准确和可重复的工作流程- esmacs(近似连续溶剂的分子动力学增强取样)和TIES(增强取样的热力学整合)，”Coveney说。“到目前为止，我们已经非常迅速地进行了几百次这样的计算。”

Coveney长期以来与LRZ合作，开发他的工作流程，以有效地缩放多个世代的超级SuperMuc架构。LRZ总监DieterKranzlmüller教授认为最近的工作是Coveney努力的延续。“我们的长期合作使我们能够立即识别并达到彼得提供我们的援助，”他说。“通过多年来，通过强烈支持药物发现活动的研究，我们能够确保识别治疗方法的研究可以立即加速。”

柯文尼一直是冠状病毒研究联盟的成员，这是一项国际努力，包括来自9所大学、5个美国能源部国家实验室的研究人员和资源，以及一些世界上最快的超级计算机，包括SuperMUC-NG(目前排名第9)和美国橡树岭国家实验室的Summit(目前世界上最快的开放科学机器)。“这个联盟是一个巨大的努力，包括许多人，超级计算机，用于实验结构生物学和蛋白质结构测定的同步加速器源，用于分析的湿实验室，以及能够制造新化合物的合成化学家，”柯文尼说。“总之，这是一个帮助抗击COVID-19的大型‘一站式商店’。”

考虑到该团队使用超级计算机来运行药物多次迭代的能力绑定亲和力柯文尼是计算公司欧洲分部的负责人，他很感激能有足够多的机会使用世界领先的超级计算机。他说:“我们的工作流程是完全可扩展的，我们可以执行的计算数量与可用的内核数量成正比。”“因此，访问多个HPC系统将大大提高我们的速度。现在时间很宝贵。”

借助欧洲和美国的高性能计算资源，柯文尼和他的合作者已经缩小了数百种药物化合物的名单，并确定了几十种具有抑制SARS-CoV-2在体内复制的潜力。总的来说，柯文尼和他的同事们已经通过机器学习扫描了数百万到数十亿种可能的化合物，最终帮助他们缩小现有和新的化合物的范围，找到最有希望的候选化合物。一旦机器学习帮助识别最有希望的候选产品，这些产品就会接受计算密集型、基于物理的模拟，从而提供更精确的计算。

运动中的分子：用于观察药物病毒相互作用的分子动力学模拟

作为计算工程的传统领导者，高性能计算中心斯图加特（HLRS）员工具有支持分子动力学（MD）模拟的广泛体验。在工程领域，MD允许研究人员了解燃烧过程如何从点火点开始发生，但在计算生物学的领域中，研究人员可以转向这些计算密集型模拟，以研究蛋白质中的分子结构如何在极高的情况下移动和相互作用。解析度。

西班牙埃尔什米格尔·埃尔南德斯大学(university of Miguel Hernandez) José Antonio Encinar Hidalgo教授领导的一个团队一直在利用HLRS的高性能计算资源，对9000种不同的抗COVID-19候选药物进行分子动力学模拟和分子对接模型。

人类细胞和病毒上的蛋白质具有独特的形状，设计有效的治疗方法需要研究人员了解最有可能相互结合的分子构型。分子对接模拟是确定药物结合亲和力的基础——通过模拟药物化合物在不同分子位置的面板结构，研究人员可以评估它们与病毒蛋白结合和抑制功能的潜力。

Encinar指出，虽然一些分子对接模拟可以在更普通的计算资源上进行，但HLRS的超级计算机使研究小组能够通过分子动力学模拟，将这些运动中的分子对接构型的快照。

“我们的计算包括大约90个分子动力学模拟，”Encinar说。“在Hawk上，模拟计算大约需要5天时间。但霍克还能让我们一次计算出大约50次模拟。两周后，我们就有了所有必要的数据。如果没有高性能的计算资源，这项工作是无法在足够的时间内完成的。”

该团队刚刚在期刊上发表了一篇文章，展示了他们对9000种不同药物化合物的扫描工作。该研究鉴定出大约34种候选病毒，它们似乎极有可能抑制SARS-CoV-2的一种关键蛋白。

疫苗的梦想和未来的希望

除了上述工作外，还专注于药物发现和与Covid-19相关的流行病学的其他方面的研究人员通过GCS的快速计划以及快速的呼叫获得了GCS中心的HPC资源，以及快速的呼叫履行对欧洲领先的HPC资源的访问。（对于在GCS中心运行的Covid-19相关项目的完整列表，单击此处）。

然而，科学家、医疗专业人士和政府官员的最终目标是开发一种有效的疫苗，并在全球范围内扩大生产规模。柯文尼指出，超级计算机已经为疫苗试验铺平了道路，使研究人员能够梳理30000个DNA序列，并设计出目前正进入测试阶段的候选疫苗。然而，超级计算机无法在某些方面加速抗击流行病，而随着候选疫苗进入临床试验，全球社会只能希望，计算科学家所做的基础工作已经帮助识别和设计出尽可能有效的疫苗。

目前，我们看到全球各地研究人员之间的合作程度，这让柯文尼深受鼓舞。他说:“药物设计涉及漫长而乏味的工作流程，有大量的步骤，每一级都需要不同类型的专家。”“在这样的项目中，在大型财团中工作有明显的优势。我们是一个组织良好的项目的一部分，在这个项目中，每个合作伙伴都清楚地知道自己的角色，从而能够快速地转变。正确和清晰的沟通对我们项目的成功至关重要。我们使用在线存储库来共享代码、数据或信息。每周的视频会议允许我们检查进度并保持同步，以及相关人群之间的频繁聊天，这使得我们有可能成功地同步前进。”

对于GCS的领导层来说，这场危机表明，确保计算资源在危机中被快速有效地部署给研究人员是至关重要的。Kranzlmüller表示:“在LRZ，我们讨论了制定详细计划来应对下一场危机(不一定是一场大流行)的必要性。”“我们有一个内部计划，并能够在几天内将所有员工送入家庭办公室，但我们也有一个长期的传统，专注于生物学和病毒学研究，计算气候科学，以及其他可能与未来灾难或危机相关的研究领域。我们希望确保，当下一次危机来临时，超级计算机是首批能够用于支持前线工作的技术资源。”

李珀特曾在博士阶段学习计算科学和量子物理学，是科学的声言倡导者，由于他对国际科学界的信任，他仍然持积极态度。

“任何疫苗都将来自科学，任何流行病学验证措施都将来自科学，任何药物治疗都将来自科学，任何关于重新设计或重建人们聚集的公共场所所需的卫生方面的理解，这些都是需要科学理解的，”他说。“我相信我们会成功，因为德国、欧洲和世界各地的科学力量。”

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