年龄和饮食导致肠上皮细胞的蛋白质组变化

小肠是环境和我们身体之间最重要的接口之一。它负责营养吸收，但也形成了一个屏障，以抵御潜在的有害环境线索。由德国耶拿莱布尼茨衰老研究所-弗里茨·李普曼研究所(FLI)的研究人员领导的一个研究小组，研究了衰老和饮食对年轻和年老小鼠肠道上皮细胞的影响。他们能够显示出蛋白质组的特定区域效应和与年龄相关的对营养可用性的适应障碍。他们的结果提供了小鼠小肠蛋白质组空间组织的完整图像。研究结果发表在杂志上细胞的报道．

小肠(SI)是环境和我们身体之间最重要的接口之一。它有两个主要功能:负责从我们所吃的食物中吸收营养物质，并起到限制有害物质进入的屏障作用。SI是一个高度适应性和动态的器官，因为它适应营养摄入或饮食的变化。肠上皮细胞每3-5天进行一次持续更新。

衰老和饮食对小肠的影响已经被研究过。众所周知，衰老导致上皮细胞对营养物质的吸收减少，从而导致老年人营养不良。此外，SI不同区域之间的解剖差异是众所周知的，但到目前为止，年龄和饮食对组成肠上皮细胞的蛋白质组的区域特异性影响还没有被研究过。

德国耶拿莱布尼茨老龄化研究所-弗里茨李普曼研究所(FLI)的国际研究团队及其来自科赫综合研究所的同事的研究癌症研究麻省理工学院，剑桥，美国;美国旧金山的基因泰克公司和德国耶拿的弗里德里希席勒大学现在都在关注这个话题。利用最先进的质谱蛋白质组学，研究小组调查了肠隐窝细胞组成的年龄和区域特异性差异，吸收上皮下的解剖结构，肠干细胞(ISCs)和分化细胞类型所在的位置。他们的结果为小鼠SI蛋白质组的空间组织提供了完整的图像。

衰老对肠上皮细胞的区域特异性影响

通过分析SI的12个不同部分的蛋白质组变化，研究人员能够描述SI上蛋白质丰度的空间变化，并确定肠隐窝细胞组成的区域差异。结果显示，SI回肠部分杯状细胞(一种主要分泌粘液的细胞类型)数量明显增加。SI隐窝蛋白组的差异与已知的十二指肠、空肠和回肠三个主要部分的解剖学划分一致。

下一步，研究小组调查了衰老对从整个SI中分离出来的肠隐窝的影响，比较了年轻和年老小鼠的5000多个蛋白质。进一步的分析表明，受衰老影响的蛋白质具有区域特异性丰度。这意味着衰老对肠上皮的不同解剖区域有不同的影响。

“我们的研究结果表明，衰老对肠隐窝的蛋白质和细胞组成有明显的影响。我们发现炎症相关蛋白发生了一些重大变化，干细胞标记物水平下降。这表明，在衰老过程中，上皮细胞的脆弱结构受到干扰，导致炎症和自我再生减少。特别是回肠区域，每个隐窝的杯状细胞数量减少，显示出更明显的衰老表型，”该研究的第一作者Nadja Gebert在谈到她的博士论文的主要结果时说。

饮食对老龄和幼龄小鼠肠道的影响

在进一步的步骤中，研究小组调查了年轻和年老的老鼠对饮食变化的反应。他们让年轻的和年老的动物进行一个月的饮食限制(一种众所周知的抗衰老干预措施，基于减少食物摄入量，但不营养不良)，然后再让其中一部分动物在饮食后进食。这种短期饮食以及随后的再喂食影响了幼龄动物体内数百种蛋白质的丰富程度，而在老年动物体内，受影响的蛋白质较少，这种反应减弱，表明老年动物适应饮食突然变化的能力下降。一直以来，年老的动物在稳定体重方面都有问题:即使在饮食改变几天后，它们的体重仍在持续下降，而年轻的动物则能在几天后迅速稳定体重。尽管如此，作者发现，一个循环的饮食后再喂食足以部分恢复老年小鼠的肠隐窝的细胞组成，表明这种饮食干预有潜在的抗衰老作用。

“特别是在饮食限制和进食状态之间的交替，而不是单纯的饮食限制，促进了老龄小鼠的上皮组成的积极恢复和隐窝蛋白质组的部分恢复。这可能被解释为对间歇性禁食干预的积极效果的支持。另一方面，老肠上皮细胞的适应性反应减弱表明，饮食变化或药物治疗对老年人产生了巨大影响，”FLI的小组负责人亚历山德罗·奥里博士说。

酮体调节干细胞谱系的决定

深入了解短期内影响ISCs的过程饮食限制接着，研究人员表明，由于向分泌谱系的干细胞分化增加，上皮细胞部分恢复。他们发现酮生成的速率限制酶Hmgcs2是一种干细胞分化的调节剂，它会对饮食的变化做出反应。饮食导致ISCs中这种酶的水平升高，并同时发生除肠细胞标记物外的所有分化标记物的减少。

“我们证明，Hmgcs2的活性调节体外ISC的再生和分化，该酶活性的降低促进了体外和体内分泌标记物的表达。我们的数据显示，Hmgcs2活性的降低调节了ISCs向分泌谱系的分化，”Gebert解释道。

通过更广泛地观察代谢变化，研究人员发现了其他关键代谢途径的限速酶的丰度的区域差异，如糖异生。这说明肠道的新陈代谢上皮细胞代谢物的水平随着SI的变化而变化。这些差异有助于上皮成分的维持和SI对饮食变化的适应。

“通过这项广泛的蛋白质组学研究，我们能够提供小鼠小肠蛋白质组空间组织的图谱，它可以用于进一步的研究，并且可以作为免费的在线资源，”Ori说。研究人员将把未来的研究建立在寻找能够恢复老肠再生能力的医疗干预措施的基础上，以促进老年人的健康寿命。

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