癌症细胞如何透露隐形斗篷

靶向癌细胞表面一种名为程序性死亡配体1 (PD-L1)的蛋白质的免疫治疗药物，已迅速成为治疗多种癌症的主要药物，往往效果显著。但是癌细胞是如何激活这种蛋白质的还没有完全弄清楚。德克萨斯大学西南医学中心科学家的新研究今天在网上发表自然癌症，铺设出这种机制的关键作品。调查结果可以提供新的目标，可能进一步改善当前癌症免疫治疗工作的程度。

近十年前，食品和药物管理局批准了第一类称为检查点抑制剂的药物中的第一药。这些药物扭转了许多类型的粘附机制癌细胞用来避免被免疫系统发现，允许癌症-斗争免疫细胞叫做T.细胞攻击肿瘤。阻断这些粘附蛋白，PD-L1中的一种的相互作用，PD-L1及其受体在T细胞表面上形成目前市场上几种药物的基础，包括Nivolumab，Pembroizumab和atezolizumab。

虽然这些药物在几种类型的癌症中取得了前往，但值得注意的是非小细胞肺癌（NSCLC） - 全世界癌症相关死亡的主要原因 - 如何癌细胞过表达PD-L1保护自己免疫系统攻击一直是一个谜。

为了帮助回答该问题，博士A. O'Donnell，Ph.D.是UT Southwestern的分子生物学副教授，她的同事通过广泛寻找基因可能是在NSCLC中制造PD-L1的监管机构。使用CRISPR，充当分子剪刀以删除特定的基因研究人员分别从人类非小细胞肺癌细胞系中移除19000个基因。然后，他们使用荧光PD-L1抗体来观察哪些细胞含有更多或更少的PD-L1。这使得他们能够识别出那些通常会促进PD-L1生成的基因(阳性调节因子)，以及那些阻碍PD-L1生成的基因(阴性调节因子)。

令人惊讶的是，他们发现用于制备PD-L1的有效抑制剂是一种称为基因ur在亚铁血红素的生产中起着关键作用。这种含铁的化学物质对血红细胞携带氧气至关重要，但对其他细胞来说，维持正常平衡或体内平衡也是必不可少的。为了证实这些发现，研究人员使用其他方法去除NSCLC细胞中的血红素，这也触发了肺癌细胞产生更多的PD-L1蛋白。当肿瘤ur耗尽被植入健康的小鼠中，它们比缺乏工作免疫系统的小鼠的速度更快。O'Donnell说，这些研究结果表明，通过激活PD-L1生产，该基因通过抑制抗肿瘤免疫来加速癌症。

进一步的实验表明，阻碍血红素的产生可以开启一个被称为综合应激反应(ISR)的通路，细胞广泛使用这个通路来应对各种应激条件，如低氧、毒素或营养饥饿。在这些条件下，NSCLC细胞使用一种特殊的机制，依赖于一种称为eIF5B的蛋白质来增加PD-L1的产生。研究人员发现，即使不改变血红素的合成，只要用这种单一蛋白质刺激细胞，就可以提高PD-L1的产量。

通过检查各种癌症的基因数据库，O'Donnell和她的团队发现编码EIF5B的基因经常在肺癌中过度引发，并且这种在肺癌患者的过度生产是预后不良的标志物。“开发专门靶向该蛋白质的新药或参与制造PD-L1的其他蛋白质可以帮助改善目前使用的免疫疗法药物的成功，”O'Donnell，也是Ut Southwestern's Harold C. Simmons综合癌症的成员中心。

“调查压力反应与免疫逃避之间的关系将是未来工作的重要优先事项，”素素史历史，博士学位说，这项研究生研究员和第一作者。

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