白血病药物对耐药性肺癌有希望

最近有两种最近获得的白血病药物可以抵抗耐药性肺癌，预计将于今年晚些时候在多伦多和克罗地亚的萨格勒布发射一项临床试验，以评估其中一种。

由Donnelly细胞和生物分子研究中心分子遗传学和生物化学教授Igor Stagljar领导的研究人员，使用其团队开发的一种新的基于活细胞的方法来识别针对靶向针对小分子的新方法，以识别针对靶向针对特异性突变的小分子的新发现。癌细胞。

Stagljar说：“对于肺癌患者来说，耐药性是一个大问题。”“我们的新技术使我们能够找到可用于针对没有其他治疗选择的癌症的分子。”

研究人员确定了吉尔替尼和米德斯托森，两种药物已经批准了特定形式的白血病患者，为三重突变体肺癌患者的潜在治疗方法表皮生长因子受体（egfr）。这些患者的肿瘤对可用疗法具有很高的耐药性。

多伦多小组希望在患者试验中证明这些药物的功效，而Gilteritinib试验首先发射。如果证明成功，吉尔替替尼可能会在几年后成为全球估计有三重突变体EGFR的60,000名肺癌患者的新护理水平。

“我们已经有了一种可以安全地给予人类的吉尔替尼剂量的感觉，”大学健康网络的多伦多公主玛格丽特癌症中心的肿瘤学家阿德里安·萨克尔（Adrian Sacher）说。“我们只需要证明功效，并希望使它们成为对当前靶向疗法有抵抗力的肺癌患者的新型治疗选择。”

日记自然化学生物学发表了调查结果。

肺癌仍然是加拿大和世界上癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的疾病类型，大约有五分之一是由EGFR突变引起的北美病例。

egfr是一个细胞表面受体调节细胞增殖，并属于一种称为受体酪氨酸激酶（RTK）的蛋白质。致癌突变使受体过度活跃，激发细胞分裂。

有数十种靶向受体催化结构域特异性突变的批准的激酶抑制剂，但肿瘤迅速获得新突变并变为药品抵抗的。Osimertinib上的三分之一的肺癌患者是2017年对双重突变体EGFR批准的最后一种度假药物，将在六到九个月内发展耐药的C797S突变。

为了使疾病领先一步，科学家试图识别可以针对响应治疗的突变的药物。大多数方法是试管但是，基于并专注于寻找新的激酶抑制剂。因此，有希望的候选药物通常不适合作为治疗药，因为它们不穿透细胞，或者因为其他细胞因素会改变其作用。

由Stagljar团队开发的工具通过直接在活细胞中测试潜在的药物分子来克服这些障碍。该方法称为Mamth-DS，用于哺乳动物膜的两杂交药物筛选，多合一的方法允许鉴定进入细胞的药物候选物，这些药物既进入细胞，又靶向其自然环境中的受体。

Stagljar说：“我们方法的优点是我们正在活细胞中进行此操作，在生物细胞中，我们拥有所有其他分子机械对信号转导至关重要的分子机器。”“此外，这些化合物以非常低的剂量捕鱼，这使我们能够同时测试渗透性和毒性。”

此外，MAMTH-DS允许鉴定不仅靶向受体激酶活性，还针对其与其他细胞蛋白的相互作用的药物分子。

在主要研究的证明中，团队正在寻找小分子这可以针对三重突变体EGFR中的抗性限制C797S突变。近3,000个分子的筛选显示了四种对正常受体没有影响的有前途的化合物，这意味着这些药物的可能性较小，不会损害健康的细胞。

除了Midostaurin和Gilteritinib外，后者还将在大约20的初步试验中进行测试肺癌患者该研究的肿瘤带有C797S突变，还显示了另外两个有希望的分子。

其中之一分子称为EMI1，以一种全新的方式作用于突变体EGFR上，而不是通过抑制其激酶活性，而是通过借助其他分子机器来靶向降解受体。研究人员认为，EMI1更复杂的作用机理将使肿瘤对其产生耐药性更加困难。

Stagljar正在与治疗创新和药物发现负责人Rima Al-Awar合作，以及她在安大略省癌症研究所（OICR）的药物化学团队（OICR），以创建EMI1分子的改进版本，然后才能收缩肿瘤的能力在动物中评估癌症模型，最终患者。

Marino Zerial说：“ Stagljar小组的无偏筛选方法具有鉴定可以通过新的作用机理起作用的小分子抑制剂的优点，这些抑制剂原本可以通过常规药物开发策略逃避检测，如本原则研究证明所示。”德国德累斯顿的Max Planck分子细胞生物学与遗传学研究所和Stagljar合作者之一。

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