-抑制素-2增加神经毒性tau蛋白导致额颞叶痴呆

南佛罗里达健康大学(USF健康)莫尔萨尼医学院的一项新研究发现，蛋白质β-抑制素-2通过干扰大脑中多余tau蛋白的清除，增加了神经毒性tau蛋白缠结的积累，这种缠结可导致多种形式的痴呆。

USF Health的研究人员发现，一种由多个β-抑制素-2分子组成的蛋白质形式，被称为低聚的β-抑制素-2，破坏了保护性清除过程，通常清除细胞中的畸形蛋白质，如致病tau蛋白。单体β-抑制素-2，蛋白质的单分子形式，并不损害细胞毒性废物的处理过程，即自噬。

他们的研究结果发表在今天的《科学》杂志上美国国家科学院院刊（PNAS）.

这项研究聚焦于额颞叶变性(FTLD)，也被称为额颞叶痴呆——仅次于阿尔茨海默氏病，是痴呆的主要原因。这种侵略性的，典型的早发性痴呆(45-65岁)的特征是大脑前部或侧部萎缩，或两者都萎缩。与阿尔茨海默病一样，FTLD显示tau蛋白的积累，而且没有特定的治疗或治愈方法。

“我们的研究可能会导致一种新的策略，来阻断FTLD、阿尔茨海默氏病和其他相关痴呆症中的tau蛋白病理，这些疾病最终会造成破坏认知能力例如推理、行为、语言和记忆，”该论文的第一作者JungA (Alexa) Woo博士说，她是分子药理学和生理学的助理教授，也是USF健康伯德阿尔茨海默氏症中心的研究员。

“大脑为什么不能清除tau蛋白的积累一直令人困惑”，他说斯蒂芬·b·利格特医学博士他是南加州大学健康莫尔萨尼医学院医学和医学工程的高级作者和教授。“β-抑制素-2和tau蛋白清除机制之间的‘偶然相互作用’似乎导致了这些痴呆症。”β-抑制素-2本身是无害的，但这种意想不到的相互作用似乎是这一谜团的基础。”

“这项研究确定了-抑制素-2是痴呆症患者大脑中tau蛋白逐渐积累的主要元老，”共同作者David Kang博士说，他是伯德老年痴呆症中心的分子医学教授和基础研究主任。“这也清楚地说明了一种创新的概念验证策略，通过靶向β -阻滞素寡聚化，在治疗上减少病理性tau蛋白。”

阿尔茨海默病的两个主要特征是粘滞淀粉样蛋白(a β)片段(即淀粉样斑块)的结块和一种称为tau蛋白的神经元阻塞缠结。在阿尔茨海默氏症中，这两种蛋白质的异常积累是驱动脑细胞或神经元死亡所必需的，尽管tau蛋白的积累现在看来比a β与认知功能障碍的关联更好，而且靶向a β的药物作为一种治疗方法一直令人失望。在FTLD的大脑中缺乏Aβ聚集，神经退行性变的主要特征似乎是tau蛋白的过度积累，称为tauopathy。由此产生的神经原纤维缠结——带有tau蛋白的扭曲纤维——破坏神经元之间的突触通讯，最终杀死脑细胞。

吴博士说:“研究FTLD为我们提供了研究两种类型痴呆症的关键特征的窗口，没有混淆任何a β成分。”

单体β-抑制素-2以其调节受体和细胞上负责激素和神经递质信号传递的分子的能力而闻名。β-抑制素-2也可以形成多个相互连接的单元，称为低聚体。β-抑制素-2低聚物的功能尚不清楚。

这种单体形式是实验室初步研究tau及其与神经传递和受体的关系的基础，“但我们很快就被β-抑制素-2的这些低聚物迷住了，”Woo博士说。

研究人员的发现PNAS上:

• 在tau蛋白水平升高的细胞和小鼠中，β-抑制素-2水平均升高。此外，当β-抑制素-2过表达时，tau蛋白水平增加，这表明一种不适应的反馈循环加剧了致病tau蛋白。
• 基因上降低β-阻滞素-2可以减轻紧张性病变、突触功能障碍、以及大脑中神经细胞及其连接的损失。在这个实验中，研究人员将患有早期炎症的小鼠模型与β-抑制素-2基因失活或敲除的转基因小鼠杂交。
• 低聚的β抑制素-2 -而不是蛋白质的单体形式增加了tau蛋白。研究人员阻断了β-抑制素-2分子结合在一起，从而产生低染色质形式的蛋白质。他们证明，只有与受体结合的寡聚物β-抑制素-2存在时，致病性tau蛋白显著降低。
• 寡聚化的β-抑制素-2通过阻碍货运蛋白p62的能力来增加tau蛋白，从而帮助选择性地降解大脑中过剩的tau蛋白。本质上，这降低了清除有毒tau蛋白所需的自噬过程的效率，因此tau蛋白“堵塞”了神经元。
• 阻断β-抑制素-2寡聚化抑制小鼠模型中的致病tau蛋白，该模型发展为伴有痴呆症状的人类taudisease。

Liggett博士说:“我们还注意到，通过基因治疗减少β-抑制素-2没有明显的副作用，但这样的减少足以打开tau蛋白清除机制，以最大程度地消除tau蛋白纠缠。”“这是该领域一直在寻找的一种无害的干预手段，可以逆转这种疾病。”

“基于我们的发现，抑制β-阻滞蛋白-2的作用不仅可以抑制新的tau蛋白缠结的发展，而且由于增强tau蛋白清除的机制，可以清除现有的tau蛋白积累，”论文的作者总结道。

这项工作与一项新的治疗策略是一致的，该策略可以通过减少现有的tau蛋白缠结来预防那些有风险或有轻度认知障碍的人，以及那些由tau蛋白引起的显性痴呆的人。

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