针对巨噬细胞胆固醇代谢消除病毒感染
最近的证据表明胆固醇代谢和先天免疫之间的联系。病毒感染后,巨噬细胞显示降低胆固醇合成伴随着增强抗病毒基因的表达,包括I型干扰素(IFN-I)。
IFN-I可以诱导25-hydroxycholesterol (25-HC)积累,块病毒条目。然而,它一直不清楚胆固醇相关的代谢产物或酶调节先天免疫。
一项新的研究发表在免疫力现在提供了重要的新信息。王红岩的团队的卓越中心的分子和细胞科学、生物化学和细胞生物学研究所中国科学院(CAS)与上海大学教授魏本合作前π(中科院武汉病毒研究所),筛选多个调节胆固醇代谢的酶的表达水平更好地了解胆固醇代谢物打击感染。
为了找到相对应的酶或自然胆固醇代谢产物参与抗病毒感染,研究人员筛选差异表达基因在肝组织从病人感染了乙型肝炎病毒和小鼠感染疱疹性口炎病毒(VSV)。
DHCR7 (7-dehydrocholesterol还原酶)是一种酶,这种酶转换7-dehydrocholesterol (7-DHC)胆固醇。患者携带Dhcr7突变有精神发育迟滞。然而,DHCR7在先天免疫的作用还不清楚。这项研究表明,DHCR7淘汰赛(KO)或DHCR7抑制剂治疗能促进IRF3激活和I型干扰素(IFNβ)生产多个病毒在体外或体内。
有趣的是,它莫西芬,化疗药物用于治疗乳腺癌,是经美国食品和药物管理局批准DHCR7抑制酶活性。
这项研究也表明,它莫西芬治疗抑制水疱性口炎病毒感染和Zika病毒在细胞水平上,暗示可能申请他莫昔芬作为抗感染药。小鼠治疗DHCR7抑制剂AY9944显示,血清7-DHC浓度显著增加,促进IRF3磷酸化和提高IFNβ生产在巨噬细胞,从而保护老鼠对水疱性口炎病毒的致命剂量或甲型H1N1流感病毒。
此外,研究表明,病毒感染增强AKT3表达和7-DHC AKT3治疗进一步激活。AKT3直接绑定和磷酸化IRF3 Ser385,连同TBK1-induced的磷酸化IRF3 Ser386,实现IRF3二聚和充分激活。
总之,本研究显示,这两个中间胆固醇代谢物7-DHC和DHCR7抑制剂促进IFN-I生产和抗病毒反应通过激活AKT3 IRF3。这些发现可能有助于开发新的药物来治疗病毒感染。该研究还提供了新的视角胆固醇代谢调节先天免疫。
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