研究人员在新药物组合上发布临床前数据以治疗神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是婴儿和幼儿之外的最常见的癌症，并且经常无法应对治疗。虽然它可以出现在身体的几个区域中，但它通常被发展为最常发现的肾上腺或邻近肾脏的固体肿瘤，坐在肾脏上。

被诊断患有高风险神经母细胞瘤的患者通常经历密集的治疗，可包括手术，放射治疗，化疗和髓鞘化化疗，这是化疗，然后是骨髓或骨髓干细胞移植。无论使用哪种治疗，这些治疗的五年整体生存率年轻患者大约50％，50％-60％会经历复发。

To help improve the treatment outcomes for neuroblastoma patients, C. Patrick Reynolds, M.D., Ph.D., director of the Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) School of Medicine's Cancer Center, and a team of colleagues recently completed a study using fenretinide, one of several derivatives of vitamin A known as retinoids, to boost the effects of venetoclax, an inhibitor of a protein known as BCL-2 that helps neuroblastoma细胞生存和成长。

Reynolds的团队包括TTUHSC癌症中心调查员Theh H. Nguyen，Balakrishna Koneru，Sung-Jen Wei，Ph.D.，Wan Hsi Chen，Monish Ram Makena，Ph.D.，Eduardo Urias和Min H. Kang，Phar。D.分子癌治疗方法发表了他们的研究，“通过NOXA诱导，在高BCL-2表达的神经母细胞瘤临床前模型中增强BCL-2抑制剂venetoclax的增强活性，”9月。

Fenretinide最初是几年前开发的，以防止乳房癌症。Reynolds表示，他开始学习它，因为他在他之前进行的大型国家临床试验期间衍生物产生了神经母细胞瘤的主要生存改善。

“在研究这种药物时，我们发现了一个关键问题是，与其他维生素不同的是导致的衍生物癌细胞只需停止生长并变得更加成熟，芬逸脂果通过不同的机制工作并杀死细胞。“

Reynolds表示，雷诺兹的一个问题是药物的制剂。当时，它是一种口腔胶囊，没有实现真正杀死患者细胞的水平。与国家癌症研究所，雷诺斯和同胞培养癌症中心调查员Barry Maurer，M.D.，Ph.D。，培养了两种新的繁肾制剂，一种口服配方和另一个静脉化配方。

“这些配方在神经母细胞瘤中具有相当大的活​​性，这是一个非常恶性的癌症，”雷诺兹说。“当患者产生复发性疾病时，患者往往难以让患者有任何反应，以及我们可以单独对芬逸尼斯的多次完全反应非常令人鼓舞，尽管我们想要的是一种非常宽容的药物组合。“

Reynolds开始与ABBVIE开发的药物在其成立中非常早期地使用ABBVIE叫威尼斯科克斯。药物靶向蛋白质分子，称为Bcl-2，其中一种存在于我们细胞中的几种抗死亡分子之一。Bcl-2用于正常细胞中的各种功能，但癌细胞使用蛋白质可以帮助击败癌症治疗。这些癌细胞中的一些包含若干类型的神经母细胞瘤，具有过表达BCL-2的趋势，以便存活和生长。

“这个想法是抑制那些用威尼斯科克斯击败化疗的分子，因为它特别靶向Bcl-2分子，”Reynolds表示。“该药实际上在成人中对抗淋巴瘤，并被注册并批准由FDA使用。”

Reynolds Lab先前已从来自靶向多个BCL-2系列的ABBVIE的药物合作，但威奥科克克斯靶向了非常特异性的BCL-2分子，而不产生患者经常发生的一些毒性。

“这项研究中的一个目标是发现venetoclax，它现在是一种常规用途的白血病和淋巴瘤，随着我们以前见过的类似药物以前的常规素，”Reynolds表示。“事实上，就是这样。”

nguyen，m.d./ph.d。作为研究的主要作者的学生进行了额外的细胞文化工作，证明了芬雷替尼葡萄糖组合非常有效神经母细胞瘤细胞。

使用异种移植物，其是从人类捕获的癌细胞并在小鼠中生长，Nguyen看到芬雷雷涅德产生大量含有氧的不稳定分子，并且容易与其他细胞分子反应。该方法称为反应性氧物质，是十二次葡萄虫杀死癌细胞的一种方式。

然而，该反应也上调或激活了一对转录因子，该因子是通过与附近的DNA结合开启或关闭特定基因。在这种情况下，转录因子正在增加NOXA的量。Noxa阻断MCL-1，一种可以取代Bcl-2的蛋白质，帮助癌细胞存活。因此，NOXA是一种克服抗威胁的关键机制的蛋白质，导致癌细胞死亡。

“发生了什么是我们用威尼哥洛克斯在细胞中取出Bcl-2，但细胞通过上调MCL-1来保护自己，”Reynolds说。“那时芬雷雷雷雷特进入并触发NOXA的上调，又取出MCL-1。这就是为什么这些药物的组合对于癌细胞如此致命，并且真的对正常细胞来说真的没有这种毒性。”

试图使癌症治疗工作的障碍之一，特别是靶向剂，如芬曲肽和威尼妥罗克斯等靶向剂，是鉴定可能对治疗产生积极反应的患者。为此，研究人员寻找生物标志物，这是可用于识别可能响应特定类型治疗的癌症的独特特征。Reynolds表示，Nguyen能够表明Bcl-2的高表达是一种生物标志物，其鉴定神经母细胞瘤患者，这将对芬雷替尼替纳替腊肠组合进行响应。

“这是一个关键点，”雷诺兹说。“如果你没有生物标志物和治疗患者，有些人会反应治疗，有些人不会。进入临床试验，我真的希望能够看待患者并说'这个病人很可能要回应，让我们把它们放在那次试验中并尝试这种药物。该团队确定了一种可以临床应用的生物标志物，如果这进入临床试验，尽管将其进入诊所的挑战之一是寻找融资资源，实际上能够制作能够进入这些儿童的卵萜苷。“

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