“粘稠”基因可能有助于安定神经
1999年至2017年期间，美国死于过量服用安定和其他苯二氮卓类药物的人数增加了10倍。多年来，科学家们认为这些用于治疗焦虑、肌肉痉挛和睡眠障碍的强效镇静剂单独起作用是为了镇定神经。现在，在一篇发表在科学美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员表示，这种对药物及其影响的神经回路的看法可能必须改变。在一项对老鼠的研究中，科学家们发现，两者都可能需要一种“粘性”基因的帮助，这种基因以神话人物Shisa7命名。
“我们发现Shisa7在抑制调节中起着关键作用神经回路以及一些苯二氮卓类药物对回路活动的镇静作用，”NIH国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的斯塔德曼研究员、该研究的资深作者陆伟博士说。“我们希望这些结果将帮助研究人员设计出更有效的治疗方法，来治疗由这些电路问题引起的各种神经和神经精神疾病。”
卢博士的实验室研究用于控制突触的基因和分子;整个神经系统的神经元之间有上万亿个通讯点。在这项研究中，他的团队与Chris J. McBain博士领导的研究人员合作，Chris J. McBain博士是美国国立卫生研究院Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)的高级研究员，研究依赖神经递质γ -氨基丁酸(GABA)来镇定神经的突触。当一个神经元发出GABA分子包时，这些突触上的交流就发生了，这些分子包很快被称为GABA型A的蛋白质检测到一个）受体在邻近的神经元上。
在这项研究之前，人们认为苯二氮平类药物单独起作用，可以促进GABA的神经镇静反应一个受体。卢博士的实验室发现，相反，这些反应可能在很大程度上取决于由Shisa7基因编码的蛋白质是否粘附在GABA上一个受体。虽然研究结果最终可以帮助研究人员更好地了解镇静剂，但这项研究始于一个关于Shisa7的简单问题。
2004年，日本研究人员最初发现Shisa基因在青蛙头部的形成中发挥了作用，并以日本南部雕像中描绘的一个神话中的大头颅守护人物命名了这种基因。
和许多科学家一样，陆博士认为Shisa7在控制一种完全不同类型的突触中发挥了作用，这种突触依赖于神经递质谷氨酸来使神经元兴奋，而不是使神经元安静下来。最近的研究表明，Shisa7和其他Shisa基因编码粘附在谷氨酸受体上的蛋白质。一旦连接，这些“辅助”蛋白质可以控制受体对谷氨酸的反应或谷氨酸在突触中的存在。几年前，卢博士的团队在一篇关于Shisa蛋白的科学文章中注意到一些有趣的现象。
“我们发现了惊人的结果。这篇论文表明，Shisa7是这个家族中唯一一个似乎对一种重要类型的谷氨酸受体的活性没有影响的蛋白质，”Lu博士说。“这引起了我们的注意，我们决定仔细看看。”
为了做到这一点，NINDS博士后韩文彦博士与Lu实验室的其他研究人员合作，系统地检测了小鼠神经元中的Shisa蛋白。令他们惊讶的是，他们发现Shisa7似乎在神经安静GABA突触中起着独特而关键的作用。
在nninds的高级研究员吴凌刚(Ling Gang Wu，医学博士)和国家耳聋和其他交流障碍研究所(NIDCD)的罗纳德·s·佩特利亚(Ronald S. Petralia，博士)领导的实验室的科学家们的帮助下，研究人员使用先进的显微镜技术发现了与GABA紧密聚集的Shisa7一个突触上的受体。从基因上消除神经元中的Shisa7减少了GABA的数量一个并降低突触GABA产生的电流强度一个受体的反应。
进一步的实验表明，Shisa7蛋白直接附着在GABA上一个受体。电记录显示，Shisa7加速了受体对传递物GABA的反应，并使安定(又名地西泮)存在时的反应几乎增加了一倍，这表明这种蛋白质使受体对苯二氮卓类药物更敏感。
“这些结果表明，在各种条件下，包括苯二氮平类药物的存在，Shisa7直接形成抑制性突触反应，”McBain博士说。
最后，在小鼠身上的实验支持了Shisa7也在苯二氮平类药物的镇静作用中发挥作用的观点。例如，在其中一组实验中，他们测试了地西泮在面对开放、升高的空间时降低小鼠高度焦虑的能力。
在这里，老鼠被放置在由两条交叉手臂组成的高架迷宫中间。一只胳膊捂着，另一只张开着。与之前的研究一致，研究人员发现注射地西泮可以延长野生型小鼠选择张开双臂行走的时间，这表明这种药物可以减少焦虑。相比之下，地西泮对没有Shisa7基因的小鼠没有影响。无论服用药物还是安慰剂，这些小鼠都花同样多的时间探索张开的手臂。
在其他实验中，研究人员发现Shisa7也会影响苯二氮卓类药物的嗜睡和催眠效果。与野生型小鼠相比，缺乏Shisa7的小鼠在服用高剂量地西泮后入睡的可能性要小得多。此外，突变小鼠在地西泮诱导的跌倒后站起来的能力显著提高，事实上，有些小鼠似乎对跌倒有抵抗力。
“我们的研究结果突出了Shisa7等辅助蛋白的潜在临床重要性。我们今天使用的许多神经药物都是为了控制突触受体的活动。这是我们第一次表明，研究人员可能还想在开发针对GABA的新治疗方法时考虑像Shisa7这样的辅助蛋白一个受体，”卢博士说。
他的团队计划更详细地探索Shisa7在抑制回路和其他神经疾病中可能发挥的作用。
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