如果一种药太贵，医院应该自己生产吗?
当玛琳·肯珀(Marleen Kemper)还是个孩子的时候，她看到两个小学同学生病了。其中一人患有脑瘤，另一人肠道感染。他们都死了。肯珀当时大约10岁，她知道自己不想再看到一个朋友死去。她告诉父母，她想做一些事情来防止其他人死亡。她想成为一名医生。
但在肯珀长大的荷兰，训练竞争非常激烈。她的成绩不太理想。她喜欢化学，所以选择了药剂学。她学习了6年，又实习了4年。如今，她是阿姆斯特丹UMC学术医疗中心(Amsterdam UMC's Academic Medical Center)一名备受尊敬的医院药剂师，这是一座由混凝土建造的洞穴状建筑，位于荷兰首都东南边缘。
为了理解接下来发生的事情，你必须了解肯珀的几件事。其中两个可以追溯到她的童年。一个是早年的经历因为生病失去了朋友，所以她会竭尽所能生病的人更好。
第二，虽然肯珀很有成就，但她也承认自己很固执，而且总是有一种叛逆的倾向。她曾经把头发染成黑色，以便在人群中脱颖而出。有时她喜欢让人震惊。
这就引出了她最近的第三个特点:无论付出什么代价，都要为病人做正确的事情。而且代价可能很大。在2017年，当一个价格药物治疗一种罕见遗传疾病的费用飙升，肯珀并不高兴。其结果是一场至今仍在进行的争论，并且已经蔓延到UMC医院的四面墙之外。它已经蔓延到了阿姆斯特丹市之外。它甚至蔓延到了荷兰边境之外。
我们大多数人都不必担心鹅去氧胆酸(CDCA)，它是肝脏产生的两种主要胆汁酸之一。但对于我们中的一小部分人来说，一种罕见的遗传特征意味着我们的寿命很短。
拥有这种基因变异可以阻止身体产生固醇27-羟化酶，这是一种肝脏酶。没有它，肝脏就不能将足够的胆固醇转化为CDCA。其结果是其他胆汁酸和物质过多，然后被泵出肝脏并通过身体，造成无法估量的损害。
这种疾病被称为脑神经黄色瘤病，简称CTX。它会导致白内障、痴呆、神经问题和癫痫，但它是可以治疗的。自20世纪70年代以来，制药行业已经能够生产CDCA，因此需要它的人可以补充他们的短缺。该系统运行良好;这种药对这种小众疾病来说相对便宜。每位患者一年的治疗费用约为3万欧元。
直到它突然不存在了。2017年，为欧盟的这些患者提供CDCA的leadant Biosciences将其版本的CDCA leadadit药物的价格提高到每位患者每年15万欧元以上。
价格上涨很快就产生了效果。荷兰有一个以保险为基础的医疗系统，2018年4月，荷兰的保险公司一直在为全国50名左右的患者支付药物费用，他们拒绝支付5倍的费用。无力支付自己费用的患者将无法接受治疗，因此肯珀(他的医院是ctx的治疗中心之一)介入了。阿姆斯特丹联合医疗公司将以成本价自己为这些患者生产药物。
她承认自己很沮丧。“病人有医疗需求。如果这些CTX患者没有得到药物治疗，他们就会出现神经系统问题，出现胆固醇和痴呆、癫痫等并发症……这是一种基本药物。”
任何想要生产药品的人都必须获得上市许可。但利迪安特已经成为唯一的游戏，拥有在欧盟商业生产CDCA的独家权利。
然而，还是有解决办法的。根据欧盟的规定，药店可以为病人小范围地制造(或“合成”)处方药。
因此，肯珀开始研究在哪里可以找到制造CDCA的成分。这很困难:为了追求更高的利润率，大量制造企业关闭了它们在世界各地的工厂，把精力集中在生产药物成分的成本更低的中国。只有一家欧洲公司按照欧盟标准生产这些成分。
肯珀找到他们，但他们拒绝向她提供原料。最后，她找到了一家中国制造商。她去了医院的执行董事会，并获得了生产这种药物的批准。药店每年为每位患者花费2.8万欧元——几乎与之前的药物价格一模一样。
CDCA最初并没有用于治疗CTX。最初它是用来治疗胆结石的。这种药物的主要用途——从20世纪70年代中期开始在荷兰以chenofalk的名字出售——已经过时了，因为治疗麻烦的胆结石的标准程序变成了完全切除胆囊。
在世纪之交，荷兰医生开始在标签外使用Chenofalk治疗ctx，这种做法持续了好几年。在2000年代中期的这个时候，一年的药物供应成本不到500欧元。
但在2008年，leadant获得了Chenofalk的权利。然后，在2014年圣诞节前九天，该公司成功地将其版本的CDCA列为治疗CTX的“孤儿药”。这一分类使leadant获得了未来十年在欧洲商业生产CDCA药物的独家权利。然后leadant在2015年将Chenofalk撤出市场。
根据欧盟2000年的规定，孤儿药分类是指在欧盟每1万人中感染不到5人的严重疾病的药物。它的目的是帮助公司收回开发治疗方法的成本，否则这些治疗方法不太可能产生利润。如果没有它，制药行业就不会有动力为最罕见的疾病寻找新药。
但在这种情况下，CDCA已经被称为CTX治疗，而Chenofalk已被用于治疗多年。肯珀认为，Leadiant获得了孤儿药的经济利益，但它是一种很久以前就经过开发并投放市场的药物。她说:“早在上世纪80年代，就有相关出版物了。”“没有专利，什么都没有。这真的很奇怪。”
肯珀并不是唯一一个担心价格上涨和CDCA孤儿药地位的人。2018年9月，游说团体荷兰制药问责基金会(Dutch Pharmaceutical Accountability Foundation)要求荷兰竞争主管部门调查此次涨价。今年春天，邻国比利时的非营利性消费者保护组织Test Achats向比利时竞争管理局投诉了leadant。
“我们注意到，在2005年，一个病人一年的治疗费用大约是500欧元。现在已经超过了15万欧元，”Test Achats的法律顾问劳拉·马库斯(Laura Marcus)解释道。“这不仅对病人不好，对比利时人也不好卫生系统该公司支付了大部分治疗费用。”
当一家制药公司提高了治疗价格，而医院药房决定不接受涨价，而是努力合成自己的版本，降低制药公司的价格时，事情往往会变得有趣起来。
2018年6月，肯珀接到了荷兰卫生监察局的电话。它收到了一封关注信——信是谁写的，阿姆斯特丹联合医疗公司不知道，尽管卫生检查机构说他们是在响应leadan的执法请求——上面有一长串的东西供调查人员检查。
肯珀对这个消息泰然自若。她原以为这条路会坎坷不平。“作为一名药剂师，我是一名专业人士，我知道我在做什么，我们有复方的标准，”她解释道。因此，那年夏天，当一个由四名检查员组成的小组出现在她在阿姆斯特丹的药店门口时，她并不担心。其中两人在那里采集她用来合成CDCA的原材料样本，并确保所有正确的流程都得到了遵循。他们仔细检查了肯珀花了数小时制定的供员工遵循的大量文书和程序，而另外两名检查员则仔细梳理了有关此案的报道，以确保肯珀和她的团队没有在宣传他们的工作，这对尚未获得上市许可的药物是不允许的。
实验室进行了检查:其流程符合标准，文书工作也一切正常。但在7月，肯珀接到了一个令她震惊的电话:检查机构对她的药店用于合成CDCA的原材料进行了分析，发现它们不合格。其中有两种成分超出了允许的限度。
“作为专业人士，你会想:我错过了什么?非常感人，有点沉重，”她说。与医院董事会一起，Kemper决定立即从患者手中撤回该产品;健康保险公司表示，他们将介入并承担让患者重新使用leadant版本的药物的费用。
肯珀亲自给她提供药物的大约50名患者打电话。“第一次很难，”她承认。“我以为他们会生气之类的。但是没有，没有人。病人说:“好吧，请继续做这项工作。”
荷兰检查机构表示，肯珀可以继续合成CDCA，前提是她能找到一种不含杂质的原材料——肯珀对此守口如瓶。
所以，如果她能得到她需要的材料，肯珀希望能够在未来继续复合CDCA。
但现在，一切又回到了原点——支付CDCA Leadiant的全价。
这些事件产生了更广泛的影响。最初在荷兰国内的争议已经蔓延到国外，比利时的CTX患者现在受到了影响。
鲁汶大学医院药房主任Thomas De Rijdt说，这件事始于肯珀公司停止生产CDCA后不久，荷兰和比利时卫生部长之间的一次谈话。荷兰部长想从比利时部长那里了解为什么比利时医院能够生产同样的药物而没有任何问题。
“在比利时，我们有大约10个病人，”De Rijdt说。“因此，我们医院和安特卫普大学医院帮助了10名患者进行准备工作。”
这些医院多年来一直在为CTX患者配制CDCA胶囊。鲁汶大学采购的原材料都经过比利时政府认可的实验室的测试和批准。但当荷兰的案件开始进入外交官晚宴的话题时，比利时政府想要再次检查其原材料是否安全。
该公司在另一家认可的实验室进行了第二次测试，结果出现了问题。发现了一种杂质。政府下令对原料进行检疫，并召回其生产的所有CDCA。
De Rijdt说:“患者必须退还所有药物。从比利时召回了该药的每一粒胶囊，并冻结了该国仅有的两家供应商的工作，这意味着患有CTX的人突然失去了任何药物。
“如果你了解这种疾病，你就知道病情会迅速恶化，”De Rijdt说。这是个问题。因此，他说，医院药剂师、国家健康和残疾保险研究所、卫生部长和药品检查机构想出了一个解决方案。在一年的时间里，比利时政府将报销Leadiant的药物费用，让这些患者仍能得到治疗(通常政府只报销个人医疗费用的一部分，其余部分由患者或保险公司承担)。在这一年里，相关部门将共同努力调整原料必须符合的要求——允许含有少量杂质的药物，前提是它们对患者不构成威胁。
“我们为找到复合疗法的解决方案赢得了时间，因为我们认为，通过复合疗法，我们可以在同等质量的治疗下为医疗保健部门节省大量资金，”De Rijdt说。他希望在2019年底前找到解决方案。
但在9月初，事情发生了另一个转折。比利时消费者事务部长沃特·贝克(Wouter Beke)利用他的价格监管权力，将CDCA利迪安特的价格降至每月3600欧元多一点——大约是利迪安特要价的四分之一。De Rijdt说，如果这种药物在比利时变得更便宜，那么它最终可能会被出口，在其他地方以更低的价格出售。
但具体结果如何尚不清楚。与此同时，Beke敦促比利时竞争管理局在Test Achats提出投诉后优先调查leadant。
关于如何构成药品的公平价格的争论并不是什么新鲜事。它也不仅仅局限于欧洲。
由于他愿意在媒体上扮演坏人(还有一次他买了Wu-Tang Clan唱片的奇怪时刻)，Martin Shkreli在药品定价方面受到的批评可能比任何人都多。2015年，Shkreli担任首席执行官的图灵制药(Turing Pharmaceuticals)提高了其最近收购的抗疟疾药物达拉匹林(Daraprim)的价格，达拉匹林也用于治疗艾滋病相关疾病。一夜之间，一片药从13.50美元涨到了750美元——涨了55倍。
什克雷利的资本主义倾向几乎受到了所有人的批评。这与CDCA lead的情况不同——没有人认为这次提价是为了支付Daraprim的开发成本——Shkreli本人也毫不后悔:“如果有一家公司以自行车的价格出售阿斯顿·马丁，我们收购了这家公司，并要求以丰田的价格出售，我不认为这应该是一种犯罪，”他告诉记者。
但达拉匹林的情况只是寻求从药品中获利的大型制药公司与一线医护人员之间不断进行的竞争中最引人注目的一个例子，一线医护人员担心这种逐利行为会损害需要治疗的患者。(值得注意的是，图灵制药公司的竞争对手不久之后宣布，该公司将生产一种含有与达拉匹林相同活性成分的复方药物——丙甲胺——每片售价1美元，而不是Shkreli想要的750美元。)
最近，美国开辟了这场战斗的一条战线。今年5月，40多个州对世界上最大的一些仿制药制造商提起了反垄断诉讼，指控他们在多年时间里串通操纵了100多种药物的价格。反垄断诉讼称，当一种药物的市场排他性结束后，价格本应下降，但许多价格却飙升了——在某些情况下，涨幅超过了1000%。
回到欧洲，Test Achats所属的消费者组织euroconsumers正在调查除CDCA之外的其他药物的价格。Test Achats的劳拉•马库斯说:“我们注意到其他一些药物也存在一些问题。”“这通常是关于能够治愈或处理罕见疾病的药物。当然，不仅仅是CDCA。”
没有人怀疑研发药物是要花钱的。2016年的一篇论文卫生经济学杂志据估计，开发一种处方药并推向市场的平均成本接近26亿美元。
但是，包括马库斯和玛琳·肯珀(Marleen Kemper)在内的许多人都希望改变缺乏关于药物开发成本的确凿、公开的统计数据的现状。“在大多数情况下，社会愿意付出一定的代价，”肯珀说，“但现在的讨论是:什么是可接受的价格?”
Marcus承认，leadadiant必须支付成本，但她认为这无法解释CDCA为何上升到15万欧元以上——“利润不可能那么高。”当我问她，她认为利迪安从这种药物中获利多少时，她承认她不知道。她说:“我们当然无法获得这些数据。”“这就是比利时竞争管理局正在展开调查的原因，以了解更多有关数字和该公司必须承担的成本。”然而，当CDCA的价格从500欧元飙升至15万欧元以上时，“没有什么可以证明它是合理的，因为没有新的研究，没有新的东西，”她说。
leadant对此表示拒绝。尽管CDCA过去已获得授权，但该公司表示，“活性药物成分以及成品的制造都需要升级”，以确保其版本符合当前的欧盟标准。利迪安特说，与早期CDCA药物开发时相比，今天的这些要求更加广泛和严格。
leadant表示，其CDCA“不是老产品的‘复制’”。该公司辩称，它获得孤儿药地位的事实本身就证明了这一点。该公司还表示，“在Leadiant提供数据之前，没有强有力的证据表明CDCA对CTX有效。”它说，要证明这一点，需要“全新的研究，创建新的数据集”——这构成了“有史以来最大的CTX临床数据集”。
该公司表示:“CDCA leadant已被开发出来，并以高昂的成本推向市场。”“我们的定价符合我们的成本和投资。”
但问题不仅仅是Leadiant的药物太贵:潜在的替代品已经消失了。供职于欧洲律师事务所AKD的律师威廉米因•范德维尔(Willemijn van der Wel)曾撰文描述了利迪安与此前生产CDCA的竞争对手之间的联系。他说，在购买了其他含有CDCA的产品的上市许可后，“利迪安特开始从市场上撤回这些替代CDCA产品，直到只剩下一种CDCA药物产品。”马库斯还询问了这些可能是利迪安特竞争对手的产品发生了什么。但是，她说，目前还不清楚他们垄断CDCA的背后是什么。
然而，leadant公司表示，他们愿意与荷兰卫生部和荷兰保险公司协商更低的药物价格。它声称:“尚未确定改善的唯一原因是保险公司不感兴趣或不愿进行任何实质性谈判。”(leadant没有回应有关谈判细节的后续问题，也没有回应公司提供的降价幅度。)它还强调，它没有对UMC医院寻求合并自己的CDCA采取法律行动，但它“正在与荷兰检查机构就欧盟和荷兰药品法的解释进行法律讨论”。
无论这些讨论的结果如何，我们都需要采取一些行动。让药房自行合成药物不是一种可持续的模式——它可能会降低针对罕见疾病开发药物的动力。
莱迪安特认为，这也会使患者面临风险。药房不必接受欧洲药品管理局或国家监管机构的合成过程检查。“在复合之前或之后，没有任何独立的监管机构对产品进行控制。”
利迪安特说，在市场授权和孤儿药方面，“不应该是规模大小的问题，而应该是安全规模的问题。”
玛琳·肯珀(Marleen Kemper)的丈夫警告她，与利迪安特合作将比她最初想象的要困难得多。她回忆道:“他说，‘有了这个倡议，不要太天真了。“制药行业非常强大，所以你真的必须得到(医院)董事会的支持”——她确实有。在尝试制造自己版本的药物一年多后，她意识到双方的立场是多么根深蒂固。
她煞费苦心地指出她并不反对制药业。“人们忘记了制药行业是许多创新的推动者。”但如果药物定价意味着患者可能会被抛在后面呢?“然后我就生气了，”她说。
但仅仅是正义的愤怒并不能支撑一个人度过一个涉及律师和监管机构的长达数月的案件，尤其是当他们还要养家糊口，经营一家药房的一部分，积极研究数百种药物，并做好他们的工作，为患者提供药物时。肯珀有时会因为承受价格上涨的压力而感到沮丧和疲惫，但她发誓要继续下去。
“我曾经说过，有时候我会想，好吧，我要停下来，放弃做这件事，因为它工作量太大，太耗费感情了。但由于大家的支持，我想我们会继续。我有耐心，”她说。“为了病人，这个问题必须得到解决。”
肯珀已经下定决心要为她的病人提供负担得起的医疗服务遵循法律条文。“我在使用规则，”她说。“我没有作弊。”她承认，领导者利用规则并遵循规则来达到自己的目的。她也会的。
“我被允许为病人制造药物。他们不喜欢吗?那么。我只是在遵守规则。”
