关于一种关键流感蛋白的首次全面结构数据——它是感染的核心

A型流感病毒引发流行病、全球大流行和大规模爆发，导致数百万只鸟类死亡，但直到现在，流感科学家才获得一种蛋白质的全面、高分辨率结构数据，这种蛋白质对流感病毒的生存至关重要。

突出显示的蛋白质是RNA聚合酶，它在宿主细胞的细胞核中转录和复制病毒基因组。

牛津大学的欧文·福多博士和他的同事们在突破性的研究中对这种蛋白质有了新的认识，同时也发现了新的位点抗病毒药物可以瞄准RNA聚合酶中的脆弱目标，福多称之为FluPolA蛋白质。

“所有这些位点都是很好的保守区域，”Fodor在一封电子邮件中说，他指的是可能的新流感药物靶点，可以在一系列流感病毒中发挥作用。“总的来说，FluPolA是流感病毒中最保守的蛋白质之一。因此，它是抗病毒药物开发的一个很好的靶点。”

FluPolA是流感感染过程中的主要驱动因素。没有它，流感病毒就不能复制自己的遗传信息，并霸占宿主细胞的遗传信息。但是，多年来，人们收集了更多关于FluPolA结构的数据流感Fodor发现，在蝙蝠中传播的病毒比H3N2中的FluPolA病毒要多，而H3N2经常影响大量的人类。关于H5N1的FluPolA结构信息也不多，H5N1是一种值得注意的鸟类流感威胁。

Fodor和他在牛津大学的同事们通过揭示H3N2和H5N1的关键蛋白质的原子排列，使FluPolA及其多重功能成为人们关注的焦点。该团队通过x射线晶体学和低温电子显微镜对两种病毒的FluPolA结构有了新的认识。

在最近一期的杂志上写道自然Fodor将FluPolA研究中涉及的病毒定义为人类流感病毒A/1968/H3N2，这种病毒曾在51年前的香港流感大流行中席卷全球。该团队获得的另一种高分辨率结构数据的FluPolA是A/duck/Fujian/H5N1，这是一种2002年的毒株，是家养鸟类中特别可怕的杀手。

为了提供关于H3N2和H5N1的FluPolA的大量数据，必须克服新的障碍自然论文揭示了。

“有很多技术难题需要克服，”Fodor说。“甲型流感病毒聚合酶flupola很难大量表达和纯化。一个问题是三个亚基需要共同表达和纯化。第二个问题是FluPolA特别不稳定，它具有高度灵活的结构域，这使得基于结晶的方法非常困难。

“我们选择了H3N2聚合酶作为人类流感病毒的代表;H3N2病毒株目前在人群中传播，尽管我们研究的是1968年的一种老病毒株，我们的团队之前也研究过它。”

“我们选择了H5N1型禽流感病毒，因为我们想比较禽流感和人类A型流感病毒的聚合体，我们之前也研究过这种特殊的禽流感毒株。人类和鸟类的FluPolA在序列上是不同的，我们想确切地知道这些差异是如何影响结构的。禽流感FluPolA在人类细胞中的作用很差，禽流感病毒需要适应哺乳动物的细胞环境，这涉及到FluPolA的适应性突变，”Fodor说。

A型流感病毒以及B型流感病毒的基因组由8个RNA片段组成。这些链携带着流感病毒在宿主中复制所需的所有信息。RNA片段被RNA聚合酶复制。

流感是一种人类呼吸道疾病，可由a或B病毒引起。B型流感只会在人类中引起感染。这两种类型都会导致严重的呼吸道并发症。甲型流感病毒曾引发重大流行病以及全球大流行。1918年的致命流感是有记录以来最严重的一次，是由A型流感病毒引起的。

美国疾病控制与预防中心的统计人员估计，全世界每年有291,000到64.6万人死于季节性流感相关并发症。

H5N1通常被称为高致病性禽流感，主要影响鸟类。其他HPAIs也会影响鸟类。H5N1病毒对家禽是致命的，它的传播可能会造成巨大的经济后果。全球卫生专家说，对结构如何影响功能了解得更多，就能找到破坏人类和鸟类感染过程的新方法。

在甲型流感病毒的潜在抗病毒靶点中，那些脆弱的位点取决于牛津大学研究中的一个关键发现:FluPolA以单体或二聚体、小分子或分子复合物的形式存在。

Fodor说:“我们发现了几个位点，包括FluPolA二聚界面和病毒RNA的结合位点。”“这些部位可能会被小化合物瞄准。我们的想法是，如果这种化合物阻止FluPolA二聚体或RNA结合，它们就会起到抗病毒的作用，”他说。

“我们还发现了一种纳米体，一种小抗体，它结合在FluPolA的特定位置，防止FluPolA二聚。当我们在细胞中表达这种纳米体时，细胞产生的物质会减少病毒表明它具有抑制作用。”

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