研究表明，破坏免疫细胞行为可能导致心脏病和心力衰竭

在一支冰球队中，队员们一开始都穿着相同的制服、冰鞋和一根棍子。但如果你拿其中一个，加上衬垫、手套和面具;把棍子换成刀片更大的，你就有个守门员了。现在，这名球员已经变成了一名具有特定功能的球员:保护球门不受冰球入侵。

分化的细胞在人类的免疫系统中，赋予它们执行特定任务的能力是至关重要的，就像生物守门员一样，帮助保护身体免受外来入侵者的侵害。由约翰霍普金斯医学院的研究人员领导的一项新研究提供了证据，证明当循环的抗炎白细胞(称为单核细胞)不能正确地分化为巨噬细胞(吞噬和消化细胞碎片、细菌和病毒的细胞)时，某些形式的心脏病可能会导致。

这项研究发表在最近一期的杂志上细胞的报道表明一种特定蛋白质的存在可以防止这种情况的发生单核细胞从心脏向巨噬细胞的转变。这会引发一系列事件，导致心肌炎症或心肌炎;心肌结构重塑;心脏增大或扩张性心肌病;以及器官供血能力的减弱。最终，这会导致心脏衰竭。

“好消息是，我们的研究也表明，阻断一种被称为白细胞介素- 17a或IL-17A的关键蛋白质，允许抗炎单核细胞的分化，促进健康的心脏功能，并允许新生成的噬细胞保护，而不是攻击心肌，”约翰霍普金斯大学医学院病理学副教授、论文的高级作者Daniela Cihakova医学博士说。

在之前的活体小鼠和“试管”实验室研究中，约翰霍普金斯大学医学研究人员确定，IL-17A刺激纺丝状心脏细胞(称为成纤维细胞)释放一种介质，导致一种单核细胞(称为Ly6Chi的炎症细胞)在心脏中积累的数量超过了被称为Ly6Clo的抗炎细胞。成纤维细胞有助于指导和维持心肌的结构、生化、机械和电学特性，心肌是心脏的肌肉细胞，从出生前到死亡期间不断跳动。成纤维细胞也参与替换这些细胞疤痕组织一旦它们因疾病或心脏病发作而受损

研究人员发现，成纤维细胞的另一种功能——在心肌炎期间介导免疫反应——在某种程度上受到IL-17A的影响，从而导致心脏纤维化(胶原蛋白的过度产生，胶原蛋白是一种通常负责伤口修复的纤维组织，它使心肌变硬，降低其泵血能力)，最终导致扩张型心肌病。然而，中断背后的机制尚不清楚。

为了弄清楚这一点，研究人员用人类心肌炎的小鼠模型进行了实验。它被称为实验性自身免疫性心肌炎(EAM)，是通过用心肌肌球蛋白免疫小鼠产生的。心肌肌球蛋白是一种正常情况下调节心肌收缩的蛋白质，但在这种情况下，它会触发免疫系统攻击心肌细胞并产生炎症。

首先，Cihakova和她的同事想要确定在心肌炎期间小鼠心脏中看到的巨噬细胞的来源;它们是否是来自骨髓的循环Ly6Clo和Ly6Chi单核细胞，这些单核细胞在心脏中分化为巨噬细胞或已经存在于那里的成熟巨噬细胞。他们通过手术将两只具有不同免疫细胞生物标志物的小鼠连接在一起，从而使它们共享一个单一的循环系统。在其中一个连体对中诱导EAM，然后在心肌炎发生后检测两对心脏中的巨噬细胞。在患有EAM的那只小鼠的心脏中发现了来自两个加入小鼠的巨噬细胞，这表明它们在手术前正在循环，而不是在手术前就位。

接下来，研究人员试图了解心脏成纤维细胞是否直接影响Ly6Clo和Ly6Chi单核细胞向巨噬细胞的分化。他们从一只老鼠的脾脏和另一只老鼠的心脏分离出两种类型的单核细胞，然后在培养皿中一起培养细胞。40小时后，Ly6Clo单核细胞未产生巨噬细胞，而几乎所有Ly6Chi单核细胞均发育为巨噬细胞。三分之一的Ly6Clo单核细胞也需要160小时才能分化为巨噬细胞。据Cihakova说，这表明成纤维细胞促进了两种单核细胞的分化。

基于他们之前对IL-17A的研究，研究人员进一步关注这种蛋白作为成纤维细胞定向破坏单核细胞到巨噬细胞转换的潜在催化剂。回到试管实验，他们培养了两种类型的单核细胞，其中一种是单独的心脏成纤维细胞，另一种是被IL-17A刺激的心脏成纤维细胞。近一周后，Ly6Clo单核细胞分化完全停止，而Ly6Chi单核细胞成熟为巨噬细胞影响不大。

然后，研究人员首先在活体动物身上验证了他们的发现，他们分别将Ly6Clo和Ly6Chi单核细胞注射到患有EAM的小鼠心脏中。此前，他们发现EAM导致心脏中IL-17A水平升高。他们在这个测试中观察到的分化模式与试管试验中完全相同;对Ly6Clo单核细胞无影响，对Ly6Chi细胞影响不大。

然而，Ly6Clo向巨噬细胞的分化确实发生在IL-17A“敲除”小鼠的心脏中，这是一种没有产生白介素蛋白的基因的菌株。

他们正在调查伊尔- 17a /纤维母细胞Cihakova和她的同事们进一步研究了IL-17A的早期研究结果。

“我们知道，由IL-17A刺激的心脏成纤维细胞是一种蛋白质，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或GM-CSF的有效生产者，这是一种细胞因子，一种在组织中引起免疫反应和炎症的分子，”侯雪洲(Snow)博士说细胞的报道他曾在约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院工作。

她说:“因此，认为GM-CSF可能是分化被破坏的关键，我们将针对GM-CSF的抗体添加到心脏成纤维细胞、IL-17A和Ly6Clo的混合物中，发现我们可以对抗IL-17A对成纤维细胞的影响，反过来，恢复正常的Ly6Clo单核细胞到巨噬细胞的分化。”

Cihakova说，当il - 17a刺激的成纤维细胞也影响由Ly6Chi单核细胞产生的巨噬细胞时，另一个问题出现了。

Cihakova解释说:“我们了解到，通过成纤维细胞传递的IL-17A信号增加了心脏中ly6chi来源的巨噬细胞表面受体的脱落。”这些受体产生一种酶，骨髓上皮生殖酪氨酸激酶，或MerTK，帮助巨噬细胞吞噬死亡的心脏细胞并清除它们。如果这不能有效地发生，比如当IL-17A导致mertk数量减少时，未清除的死亡细胞的化学成分会溢出到心脏并使心脏发炎心肌．"

研究人员还表明，与心肌缺血患者的心脏组织相比，人类心肌炎患者的MerTK水平明显低于心肌缺血患者的心脏组织心减少了。

“这很重要，因为循环血液中MerTK水平的测量有一天可能被用作诊断性生物标志物，以区分心肌炎和缺血，因为两者表现出非常相似的症状，”Hou说。

Cihakova和Hou警告说，在IL-17A或GM-CSF被认为是预防心肌炎药物的潜在治疗靶点之前，还需要进一步的研究和最终的临床试验。

---

---