基因组碰撞可以解释为什么很多肾脏移植失败

根据哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院的研究人员的一项新研究，基因组碰撞可以解释为什么许多肾移植失败，即使捐赠者和接受者被认为是非常匹配的。这种基因组碰撞是肾脏供体和受体之间的遗传不相容，导致受体对供体蛋白质发起免疫攻击。

该研究结果发表在今天的《科学》杂志网络版上新英格兰医学杂志，可以使供体和患者之间的匹配更精确，并减少肾脏移植失败。同样的基因组碰撞也可能发生在心脏、肝脏和肺移植中。

肾脏排斥反应的另一种可能机制

成功的器官移植在很大程度上取决于确保供体和受体之间的基因兼容性。这是通过匹配供者和受者的人类白细胞抗原(HLAs)来完成的，HLAs是帮助免疫系统尽可能接近地确定哪些细胞是外来细胞的细胞表面蛋白质。但是，HLA不匹配只能解释大约三分之二的移植失败的免疫原因。“其余的失败可能是由于不太常见的抗原，或所谓的次要组织相容性抗原。然而，大多数抗原的特性以及它们是如何导致拒绝在很大程度上是未知的，”共同资深作者Krzysztof Kiryluk博士说，他是哥伦比亚大学瓦格洛斯外科医师学院赫伯特·欧文医学助理教授。

研究人员假设，如果一个人的基因组中携带了一个缺失的肾脏基因，那么他可能对来自一个基因组中携带完整基因的捐赠者的器官特别敏感。Kiryluk说:“接受者将接触到一种他们的免疫系统认为是外来物的蛋白质。”

为了验证他们的假设，他们筛选了705名在哥伦比亚大学欧文医学中心移植的肾脏接受者，以检测50个肾脏基因的缺失，这些基因在捐赠者体内存在完整的版本。随后，在来自三个国际移植队列的另外2004对供体-受体对中证实了与排斥相关的缺失。

研究发现了什么

研究发现，在LIMS1基因附近有两个缺失的肾脏接受者，当供体肾脏至少有一个相同基因的完整版本时，排异反应的风险要高得多。与没有这种不匹配的供体-受体配对相比，这种基因组碰撞的供体-受体配对的排斥风险高出63%。“从这个角度来看，LIMS1错配导致的排斥风险大约是HLA中单个等位基因错配导致的风险的三倍，”Kiryluk博士说。

有两个缺失的肾移植受者出现排斥反应，他们的血液中可检测到抗lims1抗体水平，进一步证明这种基因组碰撞导致排斥反应。

“这种缺失产生影响的确切机制尚不清楚，”Kiryluk说。“它很可能会减少LIMS1蛋白的产生量，因为我们发现有两个缺失副本的个体在他们的肾脏中LIMS1基因转录水平较低。当这些人在新移植的器官中接触到高水平的LIMS1蛋白时，他们的免疫系统更有可能将LIMS1抗原识别为外来抗原，从而导致排斥反应。”

移植器官通常会经历一段很长的低氧期，这似乎加剧了基因组碰撞。在产生LIMS1的细胞中，研究人员发现低氧水平会增加细胞表面的LIMS1产生，这可能会增加免疫攻击的风险。

在某些人群中，1 / 7的移植可能会受到影响

在欧洲和非洲血统的非血缘捐赠者的移植中，LIMS1错配预计会发生约12%至15%，但在东亚血统的人中非常罕见，因为这种缺失在这些人群中非常罕见。

“LIMS1错配可以通过移植前基因筛查来避免，”Kiryluk说。“但首先我们需要在更大规模的研究中验证我们的发现。”

这一发现可能适用于其他类型的器官移植，因为LIMS1在肺、心脏和肝脏中也有表达。类似地，其他基因不相容也可能导致这些器官的排斥反应。

“该项目说明了遗传分析如何通过实现更好的匹配来增强临床护理，抗体测试可能提供一种非侵入性方法，用于筛查存在器官排斥反应的个体移植共同资深作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院医学教授阿里·g·加拉维医学博士说。

Kiryluk说，LIMS1基因在之前的研究中没有被发现，部分原因是之前研究的样本量有限。他补充说:“我们估计，传统的全基因组关联研究需要分析至少13000个肾脏接受者才能找到这种基因。”“基因组碰撞方法提供了一种新方法，可以在更少的基因组中发现额外的错配捐赠接收方对。再加上抗体检测的新方法，很可能会推动这一领域的未来发现。”

这项研究的题目是“LIMS1位点的基因组错配与肾移植排斥反应”。