细胞核中被忽视的分子机器可能是治疗侵袭性白血病的关键
许多被迫与一种侵袭性极强的血癌急性髓系白血病(AML)作斗争的人活不过5年。
唯一的治疗方法——骨髓移植——通常并不适合这些重病患者病人．现在，一个国际科学家小组报告自然细胞生物学在一个长期被忽视的白血病细胞内部机制的剪接体上，他们发现了一种名为IRAK4的蛋白质的高度活跃形式细胞引发癌症的狂热。
当他们在实验室测试中以IRAK4的高度活跃形式为目标，以阻断其在AML细胞中的功能，并将患者AML细胞移植到免疫抑制小鼠中，实验治疗导致白血病细胞显著减少。根据辛辛那提儿童医院医疗中心癌症和血液疾病研究所的多机构研究的高级研究员Daniel Starczynowski博士的说法，它还延长了动物模型的生存时间。
在这项研究和实验室的其他项目中，Starczynowki和他的同事们正在测试可以靶向白血病细胞中高度活跃的IRAK4的现有药物。他们还在开发一种有前景的药物，可以更有效地抑制过度活跃的IRAK4，以治疗AML及其前体疾病骨髓增生异常综合征(MDS)。
Starczynowski说，随着更多的临床前研究和开发，研究人员希望在几年内将他们尚未命名的IRAK4抑制剂准备好用于AML患者的初步临床试验。他说，迫切需要新的治疗方法。
“我们能为这些病人做的很少。即使是现在快速通过研发过程的新药，也可能只能再维持6个月的存活。”Starczynowski说。“治疗的选择是骨髓移植但这些患者中的大多数都不符合条件。该领域真的非常渴望能够帮助这些患者的东西。”
据研究人员称，这项研究的发现，包括irak4抑制药物的使用，可能会影响约20%的AML-MDS患者。但他们说，这很重要。现在，他们知道要更仔细地观察细胞核中这个看似模糊的、微小的分子机器——剪接体——它创造了一种方法，可以找到引发其他AML亚群的基因编码错误，这些亚群也依赖于高度活跃的IRAK4。
剪接体的测序
尽管肉眼看不见剪接体，但剪接体很重要。在切割和剪接的过程中，剪接体会将称为内含子或外显子的RNA编码中不必要的片段编辑掉。然后，它将RNA松散的末端重新拼接在一起，这样特定的蛋白质就能正确地完成它们的工作。
但在AML细胞中，U2AF1基因发生突变，导致RNA拼接错误。当U2AF1正常工作时，RNA的正确剪断端被粘回一起。但是，当U2AF1的突变形式产生IRAK4的不正确的RNA分子时，就会产生一种IRAK4蛋白，它有额外的编码序列，称为IRAK4- l(或长序列)。它们一起劫持先天免疫系统的分子过程，并在髓系血细胞中引发肿瘤发生。
全球的努力
包括第一作者莫莉·史密斯(Molly Smith)在内的斯塔奇诺夫斯基实验室的研究生和成员，这项研究是美国8个机构和英国牛津大学的合作。对IRAK4的关注始于5年前，当时辛辛那提儿童癌症生物学家Kakajan komurov在一个独立的研究项目中注意到，每次他分析患者的癌细胞时，他都能看到高水平的IRAK4蛋白和额外的编码序列。
在柯穆洛夫在一次工作走廊上的偶然相遇中与斯塔奇诺夫斯基分享了他的观察之后，他们启动了一个新的项目，在纽约布朗克斯区的阿尔伯特·爱因斯坦医学院，辛辛那提儿童生物信息学家Nathan Salomonis博士、Gaurav Choudhary博士和Amit Verma医学博士都参与了这个项目。
来自美国国立卫生研究院(NIH)、辛辛那提大学和圣路易斯华盛顿大学医学系的研究人员也参与了合作。
该团队能够将实验室中白血病模型的生物检测与利用生物信息学和系统生物学对基因测序数据的全球分析结合起来。他们还能够分析来自NIH海量癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)的数据，这本质上是一部与癌症相关的所有基因(以及已知的相关过程)的数字百科全书。
由于临床前的结果来自于细胞系和小鼠模型的实验，研究人员谨慎地强调，他们的发现可能无法转化为临床应用于人类患者。尽管如此，研究人员表示，他们已经取得了足够大的进展，针对血癌的新的、可能有效的靶向疗法的设计正在顺利进行，而血癌几乎没有这样的选择。
