线粒体通透性在衰老、缺血性损伤恢复中起着关键作用

分子通过线粒体膜(将营养物质转化为能量的细胞结构)的能力可能决定自噬(一种清除受损和功能失调分子和细胞成分的细胞过程)对生物体的健康是有益还是有害。由马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员领导的一项研究的结果可能会提高对与衰老相关的功能障碍的理解，并有助于防止心脏和大脑等重要器官的血液供应被切断而导致的组织损伤，就像心脏病发作和中风一样。

“我们第一次发现‘漏性’或磁导率MGH基因组医学中心的医学博士亚历山大·索卡斯说，他是该报告的高级作者，该报告已发表在《柳叶刀》上细胞．“这增加了锁定目标的可能性线粒体衰老和疾病的渗透性可能使自噬的健康益处最大化。”

由于受损分子和有缺陷蛋白质的积累被认为是衰老的标志，自噬与寿命的增加有关。事实上，基因突变或热量限制等措施导致寿命延长的模式生物依赖于自噬来获得有益的效果。然而，自噬在癌症、糖尿病、神经退行性变以及血流受限引起的缺血/再灌注损伤中也可发挥作用。

先前的研究表明，抑制控制几种关键代谢功能的mTORC2分子途径会缩短寿命。在mTORC2或编码其下游效应蛋白SGK-1的基因突变的生物中，寿命缩短也显示出自噬增加。mgh领导的团队着手调查为什么在大多数情况下有益的自噬升高在mTORC2/SGK-1突变动物中是有害的，并确定自噬对健康和寿命影响的关键细胞决定因素。

他们的实验表明，抑制自噬可以恢复mTORC2/SGK1突变体的正常寿命秀丽隐杆线虫蛔虫。他们还发现，SGK-1可以调节线粒体通透性过渡孔(mPTP)的开放，允许非常小的分子通过线粒体膜。mPTP的过度开放，无论是通过抑制mTORC2/SGK-1途径还是通过直接的基因刺激，都会将自噬从有益功能转变为有害功能，导致寿命缩短。总的来说，结果表明，自噬的有益作用取决于低水平的线粒体通透性。

由于自噬被认为有助于缺血性损伤，研究人员观察了它在缺血/再灌注(I/R)损伤中的潜在作用组织损伤当血液流动被限制的组织恢复时，就会发生这种情况。他们发现，肝脏中SGK-1基因表达被敲除的小鼠比未突变的小鼠更容易发生肝脏I/R损伤。目前和以前的研究都表明，自噬和线粒体通透性的升高在糖尿病早期是有害的再灌注损伤在后期，当受损的细胞成分必须从细胞中清除时，自噬可能有助于减轻组织损伤的严重程度。

“我们认为，我们的工作对预防心脏病发作和中风期间的缺血性损伤以及器官移植有重大意义，器官移植需要暂时中断供体器官的活动血液供应Soukas是哈佛医学院的医学助理教授。“这些过程都与我们研究中使用的模型具有相同的特征，这意味着通过mTORC2、SGK-1或mPTP靶向线粒体通透性有很大的潜力来减少这些事件潜在的破坏性结果。”

总的来说，他补充说，目前的研究提供了第一个直接证据，表明线粒体通透性升高会缩短寿命，并阻断癌症有益的影响的自噬对健康。他们还提供了直接的遗传证据，证明低水平的线粒体通透性是延长寿命和改善健康所必需的，并确定了SGK-1是一种重要的调节分子，调节SGK-1可能有助于延长寿命和减少与年龄相关的疾病。

Soukas说:“为了充分了解线粒体渗透性是如何在衰老过程中出现问题的，我们需要了解与衰老相关的增加mPTP开放的变化的全部范围，以及它导致与年龄相关的衰退和疾病的机制。了解促进健康的途径如何成功地降低线粒体通透性，可能会为促进健康老龄化提供新的见解。”