研究人员确定了黑素瘤对BRAF抑制剂的耐药机制

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌之一，但最近靶向治疗的进展改善了许多患者的预后。不幸的是，对于一些患者来说，由于耐药性的发展和肿瘤复发，这些积极的结果并不是持久的。莫菲特癌症中心的研究人员发现了黑色素瘤细胞对靶向BRAF蛋白及其信号通路的常用药物产生耐药性的机制。他们的研究发表在今天的杂志上癌症研究．

在黑色素瘤中发现的最常见的基因突变之一是BRAF基因的改变。在大约50%的黑素瘤中发现BRAF突变，导致发病率增加细胞增殖和生存。有几种药物可以靶向BRAF和一种名为MEK的下游基因，该基因在癌症发展中与BRAF合作。这些药物显著改善了患者的预后;然而，许多患者最终会发病耐药性．

莫菲特研究人员进行了一系列的实验室实验细胞系以及小鼠模型来确定黑色素瘤是如何对这些常用药物产生抗药性的。他们发现黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂具有抗性的细胞，其反应机制与受到应激诱导因子(如紫外线辐射和低氧)处理的细胞相似。在这些条件下，细胞蛋白组蛋白去乙酰化酶8 (HDAC8)的表达增加。

HDACs是调节细胞内其他蛋白质表达水平和活性的蛋白质。HDACs在癌症中经常被放松管制，一些针对HDACs的药物被批准用于治疗不同类型的癌症。研究人员发现HDAC8刺激AP-1转录因子的活性，随后增加了参与细胞运动和侵袭的基因的表达。

莫菲特Donald a . Adams黑色素瘤和皮肤癌卓越中心主任Keiran Smalley博士解释说:“我们的工作提供了第一个证据，证明HDAC8活性在多种不同的细胞应激下会增加，这反过来又启动了与黑色素瘤细胞存活率增加相关的转录程序。”

HDAC8和耐药之间的这种联系向研究人员提示，靶向HDACs的药物可能能够克服对BRAF抑制剂的细胞耐药机制。研究人员进行了一系列小鼠实验，发现HDAC和BRAF抑制剂联合治疗比单独治疗更能抑制黑色素瘤的生长。

研究人员希望他们的工作将导致临床研究，以检查HDAC抑制剂在预防黑色素瘤耐药发展方面的潜力。Smalley说:“这些发现为追求更有选择性和更有效的HDAC8抑制剂的开发提供了强有力的理由，以用于未来的评估，作为限制黑色素瘤表型转换和治疗逃逸的药物。”