追踪可能导致疾病的候选microRNA

一开始只是尼纳德·奥克的业余项目，后来发展成了更大的项目——他的博士论文。

“这个项目始于我在研究生一年级结束时提出的资格考试，”奥克说，她是莎伦·e·普隆(Sharon E. Plon)博士实验室的分子和人类遗传学研究生。“当时这是一个离题的资格考试，意味着实验室之前没有研究过这个主题。”

普隆实验室的主要兴趣之一是癌症易感性，特别是研究可能导致儿童癌症易感性的基因变异的蛋白质编码区域。

“在开始这个项目时，我认为我们已经专注于蛋白质编码区域很长时间了。但它们只代表了1%的基因组，所以我认为，通过观察剩下的99%，我们可能会发现我们一直遗漏的变异，这可能会解释一些未确诊的患者病例，”Oak说。

在他的资格考试中，奥克提议研究microRNA的变异。

Oak说:“虽然在人类疾病中经常研究细胞中发现的microRNA的数量，但与疾病相关的microRNA变异研究不足。”

MicroRNAs是一种很小的非编码rna，只有18到25个核苷酸长;它们比编码蛋白质的基因要小得多，蛋白质有数千个核苷酸长。MicroRNAs通过与其他基因RNA中的匹配序列结合，上调或下调60%以上基因的表达。一个microRNA可能一次改变多达200个基因的表达水平，因此影响许多不同的途径。

干扰microrna的正常功能会导致其靶基因的表达改变，这与各种各样的人类疾病有关，如癌症、心血管和发育性疾病。

“当他提出这个建议时，我认为这是一个好主意，”普隆说，他是贝勒大学的儿科肿瘤学、分子和人类遗传学教授，也是德克萨斯州儿童医院癌症遗传学临床和研究项目的主任。bob电竞

adore有助于优先考虑与疾病相关的microRNA变异

Oak开发了一种新的计算工具，叫做adore，它代表着miRNA元素注释数据库。adore广泛注释人类microRNA变体，以确定哪些变体可能导致或导致疾病。

“当我开始做这个项目时，我面临着多重挑战，”Oak说。“大多数基因组测序数据集都是全外显子组测序(WES)，仅捕获蛋白质编码区域。所以首先，我研究了WES数据集捕获microrna的效果，发现它们捕获了大约50%。”

第二个挑战是确定已经可用的不同注释工具对microRNA突变的注释效果如何。这些注释工具允许研究人员添加解释或评论的注释，以提供关于每个microRNA的更多信息。

“有各种注释工具可以识别突变在基因组中的一般位置，而不仅仅是在microRNA中。我发现这些工具不能准确地注释microRNA;他们倾向于支持蛋白质编码基因的潜在变化，而不是对microRNAs的影响。这些工具也不包括全面的信息，这些信息可以帮助我们解释和优先考虑microRNA在疾病中的潜在作用，”Oak说。

Oak研究了一种microRNA注释工具，该工具可以正确地注释所有microRNA变体，然后用它来分析最大的公开可用的成人WES数据集之一(gnomAD)，以建立正常人群microRNA变异的基线。

Oak说:“这种方法使我们能够得出关于microrna在正常数据集中变化频率的结论。”“了解背景变异将有助于我们识别疾病状态下潜在的microRNA变异。”

为了识别可能与疾病相关的microRNA, Oak开发了一种称为等位基因频率百分位数评分的指标，用于显示与这些大型数据集中的其他microRNA相比，microRNA变化的频率。然后，他选择了一组处于较低四分位数的microrna，基本上突出了那些变化很小的microrna。其原因是，在成年人群中高度保守的microRNAs之所以如此，是因为否则疾病就会随之而来。这些高度保守的microrna可能与疾病有关。

然后，研究人员应用这种新工具分析了10,000个癌症病例的突变，其中包括癌症基因组图谱PanCancerAtlas WES数据集中的32种癌症类型。

“我们发现miR-142突变与血液癌症有关，证实了几年前的发现。此外，我们在miR-21中发现了microRNA突变，这在以前没有与癌症相关。我们与adore的分析表明，这些突变可能有助于食管癌的发生机制。

“在个人层面上，我发现这项工作非常令人满意，因为我认为它为我们的实验室贡献了一项新技术，填补了该领域的空白，”Oak说。“从科学的角度来看，adore为那些还没有找到糖尿病基因原因的研究人员提供了一个新的资源疾病在蛋白质编码基因中。我们有使这个工具公开可用，研究人员可以应用它来确定miRNA序列中是否存在信号。也许将来这种工具可以被临床实验室使用。”

“我认为这很重要工具普隆说。“多年来，microRNA的突变一直被忽视，但我认为adore现在将允许拥有突变数据的实验室看看这些我们知道的重要突变是否在人类健康生物学中发挥作用。”

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