新洞察力对硬化症和牛皮癣的药物机制

Aarhus大学的多学科研究团队为医疗药物二甲基富马酸盐的机制提供了基本的新洞察力，这是多发性硬化和牛皮癣的重要治疗的活性成分。结果有助于制定毒品发现的新策略。

医疗药品二甲基富马酸甲磺酸盐（DMF）已经应用了几十年来治疗牛皮癣，现在也是如此多发性硬化症。然而,机制作用仍然模糊不清，并且在这种小的反应性化合物中长时间涉及高剂量，这意味着许多潜在的靶标。基于DMF抑制的小鼠P90核糖体S6激酶2（RSK2）的C末端激酶结构域的1.9埃分辨率结构，丹麦研究团队描述了RSKS中的中央结合位点和密切相关的丝分裂原，并激活激酶（msks）。在RSK / MSKS的αF-Helix中，DMFReaCTS作为迈克尔受体，以αF螺旋中的保守半胱氨酸残留物。DMF的结合可防止激酶的活化环接合基材，并稳定自动抑制α1螺旋，从而指向激酶抑制的有效变构体机制。

基于IVERSEN集团的早期调查结果，研究小组研究了二甲基富马酸酯对蛋白激酶的一类非常重要的蛋白质的影响，特别是考核RSK和MSK蛋白激酶。已知这些以在牛皮癣和多发性硬化的疾病机制中被激活，并且早期表明它们的活性通过二甲基富马酸酯减少。

在新的研究中，研究小组主要集中在确定RSK2蛋白在富马酸二甲酯存在下的晶体结构，以找出富马酸二甲酯可能的潜在作用机制。非常重要的是，研究小组发现富马酸二甲酯与RSK2蛋白的特定位点发生共价反应，而RSK2蛋白在所有的RSK和MSK蛋白激酶中都存在，这种反应阻止了这些蛋白激酶被激活。这被特别称为抑制的变构机制。这是非常重要的知识药物发现和发展可能会在这些发现中建立。同样重要，结合位点和机制富马酸二甲酯蛋白质激酶抑制不同于其他已知的抑制药物蛋白质激酶，包括例如许多癌症药物，所以团队希望追求和发展新的药物发现策略。

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