骨骼干细胞在广泛再生的情况下会退化

根据斯坦福大学医学院的研究人员的一项研究，成年小鼠颌骨的骨骼干细胞在被要求再生大部分骨骼和组织时，会恢复到一种更发育灵活的状态。

这一发现首次表明，哺乳动物成体干细胞可以在一个被称为“去分化”的过程中，沿着发育时间表倒退，变得更原始，以应对环境信号。尤其值得一提的是，这些细胞似乎退回到一种细胞类型，这种细胞类型通常发生在人类受孕数周内，并产生了头部和面部的骨骼、软骨和结缔组织。

结果表明，利用自然发生的可能性成体干细胞它们通常只能产生有限的亲缘关系密切的后代，然后在全身范围内进行更广泛的再生项目——就像蝾螈或蝾螈可以替换整个四肢或尾巴一样。

整形和重建外科教授、医学博士迈克尔·朗格(Michael Longaker)说:“这在成年动物身上发生是非常了不起的。”“它改变了我们看待问题的方式骨骼发育和再生。”

一篇描述该研究的论文将于10月24日在网上发表自然．Longaker，医学院dean P.和Louise Mitchell教授，斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所联合主任，与Howard Chang医学博士，皮肤病学和遗传学教授，斯坦福个人动态规律中心主任共同担任高级作者。研究生Ava Carter和Ryan Ransom是主要作者。

帮助发育不良的骨骼

研究人员正在研究一种叫做牵张成骨的常见外科技术，这种技术常用于新生儿或婴儿，用来延长下颌发育不良的异常骨骼。这些畸形发生在诸如Pierre-Robin序列、Treacher Collins综合征和颅面侏儒症的情况下。

在牵张成骨过程中骨手术骨折后，插入一个可调节装置，在数周内逐渐增加骨头两端之间的距离。这鼓励新的骨骼生长来填补缺口，创造出类似正常发育的下颌骨。

“这是一个非常特殊的再生系统，与发育过程中通常发生的情况相呼应，”张说，他是癌症基因组学弗吉尼亚和D.K.路德维希教授和霍华德休斯医学研究所的研究员。“如果你切断骨头，拉伸它，你会得到更多的骨头。但这种再生需要机械力。我们想知道是怎么做到的骨骼干细胞对这种环境信号做出反应。”

最近，斯坦福大学的研究人员在老鼠和人类身上都发现了骨骼干细胞。就像发生在成年动物体内的其他干细胞一样，骨骼干细胞产生不同细胞类型的能力受到限制。特别是，它们可以生成骨头、软骨和基质(骨头的海绵状内部)，以修复骨折等正常损伤。但是牵张成骨所需要的再生，在这种过程中，骨头末端被反复地移动得更远，再生的范围要大得多。

“他们怎么知道把下颌骨改造成正确的形状和功能?”朗格克说。“他们只是在重复正常的发展吗?如果是的话，怎么做呢?”

追踪细胞逆转

Carter和Ransom使用Chang实验室开发的一种叫做ATAC-seq的技术来识别老鼠骨骼干细胞在受到分心的机械力时启动的基因开关。他们发现，这些细胞开始表达通常在颅神经嵴细胞中发现的基因。颅神经嵴细胞是人类在受孕后5到6周左右产生的细胞，形成骨骼、软骨和骨骼结缔组织头和脸。同时，这些细胞抑制了与正常骨折修复有关的基因的表达。

“这真的是一个惊喜，”朗格克说。“这些细胞似乎恢复到早期发育过程中负责形成颌骨的细胞类型。这就是为什么再生的下颌骨看起来像早期胚胎发生时形成的下颌骨。”

在没有机械力分离骨头的情况下，骨骼干细胞修复骨折而不表达颅神经嵴基因。

进一步的研究发现，局部粘附激酶分子通路在骨骼干细胞的检测和反应能力中起着关键作用机械力．抑制这一途径使细胞在生长过程中产生新骨的能力丧失牵引成骨．

研究人员认为，这一发现具有挑衅性的临床意义。

Carter说:“既然我们已经确定了导致这种发育转变的分子途径之一，就有可能针对该途径中的蛋白质，在不需要物理力量的情况下实现类似的结果。”

“我们开始详细了解骨骼是如何起源的细胞很可能对人类的环境线索做出反应，”朗格克说。“这是一个机会，可以改变我们对骨骼以及其他组织和器官发育的看法。我们能在器官形成后回到过去引发更广泛的再生吗?这至少为这种可能性打开了大门。”