这是破解斜视基因的第一步

斜视是一种常见的情况，在这种情况下，眼睛没有正确地对齐，会向内、向外、向上或向下转动。2%到4%的儿童患有某种形式的孤独症。有些病例可以用眼镜或眼罩治疗;其他病例需要眼部肌肉手术。但这些治疗方法并没有解决斜视的根本原因，专家认为这是神经系统的原因。

几十年来，波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心的医学博士Elizabeth Engle一直在研究罕见的斜视，例如Duane综合征，斜视是由眼球活动受限引起的。她的实验室已经发现了多种基因，当它们发生突变时，会扰乱支配眼部肌肉的颅神经的发育。这些基因的发现让我们对运动神经元以及它们是如何发育和生长的有了更多的了解。

最近，在博士后研究员Sherin Shabaan医学博士和博士的帮助下，Engle的实验室一直在收集患有常见的非麻痹性斜视的家庭患者，这些患者的双眼具有完全正常的运动范围，但在注视的任何方向上都不能正确排列。

这种“普通的”斜视形式在基因上很难确定。虽然它们明显是家族遗传，但它们不遵循可预测的孟德尔显性或隐性遗传模式。相反，它们可能是由多个基因共同作用的变异造成的。

关注内斜视

恩格尔、沙班和同事们决定专门研究内斜视，在这种情况下，孩子们的眼睛会向内转，使他们看起来像斗斜眼。他们招募了大约1200名欧洲白人血统的美国患者，其中大多数在波士顿儿童医院就诊。但是，即使对患者和他们的父母进行了仔细的检查，也很难建立明确的遗传模式。

“即使在一个家庭中，母亲可能患有内斜视，而孩子可能患有外斜视(眼睛向外)，”玛丽·惠特曼医学博士说，她是一名眼科医生，参与了这个项目。“或者祖母患有外斜视，而孩子患有内斜视。或者妈妈记得“奶奶的眼睛有问题。”或者你可能在3岁的时候做过眼部手术，但不记得为什么。”

最终，研究人员进一步将调查范围缩小到826名“非调节性”内斜视患者，这种内斜视不能用眼镜矫正。

“尽管非调节型斜视在普通人群中很常见，但其原因仍不明确，”恩格尔指出。

他们决定进行一项全基因组关联研究(GWAS)——有史以来第一次用于调查内斜视。

GWAS是一种大约15年前出现的技术，它使用已知的基因标记(SNPs)在大量人群的基因组中进行搜索。它有助于发现影响常见的多基因特征的基因变异，如身高、肥胖、糖尿病和高血压。被识别的基因可以提供有关这种性状或疾病的生物学线索。

Engle说:“我们没有获得成功GWAS通常需要的大量参与者。”“但我们有一个非常典型的队列，所以我们决定向前推进。”

只触及表面

他们的研究结果发表在上个月的调查眼科学与视觉科学，这些都很有趣，但是——考虑到参与者人数不多，这一点也不奇怪——有点令人失望。

惠特曼说:“通常使用GWAS，你会得到几十到几百个点击量。”“我们有一个。”

来自英国和澳大利亚的689名第二组患者验证了他们的“攻击”，是在一个名为WRB的基因内含子中，这是一个非编码的DNA位，可以改变WRB的表达水平，或改变它被激活的频率。

值得注意的是，WRB是一种“印迹”基因，这意味着它的表达取决于它来自哪个亲本。在这项研究中，斜视患者更有可能从他们的父亲那里遗传了这种基因变体。而且，WRB位于21号染色体上，患有21三体症(通常称为唐氏综合症)的儿童斜视的发病率更高，这是一个有趣的联系。

更令人失望的是，这一发现并没有立即揭示斜视是如何发展的。众所周知，WRB参与蛋白质的加工，这是一项对所有细胞功能至关重要的“家务”工作。虽然恩格尔在过去发现的许多基因作用于特定的大脑区域，但WRB在身体的大部分部位都有表达。

“很难说它是如何导致斜视的，”恩格尔说。

合作者、医学博士、波士顿儿童医院眼科主任大卫·亨特(David Hunter)对研究结果有不同看法。他说:“这些发现代表了我们10多年来对家庭进行围捕、进行仔细检查和收集样本的辛勤工作。”“我们终于确定了斜视与基因的联系，这比任何人所能证明的都更明确。关于这种常见疾病的难以捉摸的病因，我们可能会发现一些非常出乎意料和非常重要的东西。”

搜寻仍在继续

为了扩展他们的发现，恩格尔和她的同事们正在国际范围内寻找斜视患者的新群体。这将增加GWAS分析的统计能力，并有望产生进一步的遗传关联。

恩格尔说:“这项研究是一个基础。”“最终，我们希望能够描绘出一幅可能影响你患斜视易感性的路径图。”

“考虑到斜视的常见程度，我们对其基因一无所知，这是令人惊讶的，”惠特曼补充道。“如果我们找到基因原因，我们就可以比较不同基因原因的人对不同治疗的反应。手术成功率约为85%，但有些患者需要多次手术。如果我们能找出导致斜视的原因，就可能为治疗斜视提供新的选择。”