新发现的表观遗传控制的关键脑蛋白在记忆加强

了解记忆是如何形成和被检索的，在精神、神经和神经退行性疾病中具有应用价值，并可能有助于减轻精神疾病中的不适应记忆。

有两个广泛的发现内存再巩固，是对最近记忆的检索和强化。第一个广泛的发现是，在记忆再巩固过程中，翻译控制发生了变化，这是由激活形成新蛋白质的过程基因-发生在大脑中与记忆形成有关的区域。第二个广泛的发现是，表观遗传机制——在不改变DNA序列的情况下改变基因活性的各种分子修饰——也在某种程度上积极参与记忆的重新巩固或加强。

现在，伯明翰阿拉巴马大学的研究人员描述了一种将表观遗传变化与转化控制联系起来的新机制。在神经科学杂志，他们报告了大鼠大脑海马体中几种特殊的表观遗传变化是如何通过一种名为Pten的基因控制恐惧记忆再巩固过程中大脑神经元翻译的下游调节的。受PTEN酶水平变化影响的下游靶标是AKT-mTOR途径，这是参与记忆再巩固的主要翻译控制途径之一。人们已经知道PTEN是一种有效的AKT-mTOR抑制剂，但以前并没有将其与记忆的表观遗传控制联系起来。

UAB神经生物学副教授Farah D. Lubin博士说:“这些发现对于治疗创伤后应激障碍等记忆障碍至关重要。”“创伤后应激障碍被认为是由恐惧记忆缺乏消除引起的。在再巩固过程中改变这种记忆有助于将记忆与创伤较小的环境重新联系起来。”

记忆巩固是在大脑中首次获得记忆后稳定记忆的过程。当记忆被提取出来时，就会发生记忆再巩固，记忆可能会被修改或加强。

在Lubin领导的研究中，研究人员发现，在大鼠中检索情境恐惧记忆会短暂地增加EZH2酶的水平，这种酶可以将甲基添加到组蛋白中。组蛋白是一种在染色体中帮助包装和排列DNA的蛋白质，它们也在表观遗传基因调控中发挥作用。随着EZH2的增加，研究人员发现组蛋白H3的甲基化也增加了，特别是在组蛋白H3的赖氨酸27氨基酸上增加了三个甲基。EZH2对组蛋白的三甲基化，即H3K27me3，与PTEN酶水平的降低有关。

对编码Pten基因的DNA的检查显示，在Pten基因的启动子和编码区，与DNA结合的H3K27me3水平以及DNA甲基化水平都有所增加。DNA甲基化是另一种形式的表观遗传控制，组蛋白表观遗传变化和DNA表观遗传变化都表明Pten基因的转录沉默。

UAB的研究人员接下来使用小干扰RNA (siRNA)来敲除基因。通过敲低实验，他们发现H3K27me3和PTEN的水平似乎直接控制AKT-mTOR通路。

海马体是大脑的记忆巩固区域，在海马体中，H3K27me3甲基转移酶Ezh2基因的敲低可以防止PTEN的减少和记忆再巩固过程中AKT-mTOR的激活。但当Ezh2和Pten基因同时被敲除时，AKT-mTOR通路被激活。

“在目前的研究中，我们发现H3K27me3调节Pten抑制，这是记忆再巩固过程中mTOR磷酸化所必需的，”Lubin说。“因此，我们已经确定了一种对翻译调节至关重要的新型表观遗传途径控制记忆再巩固过程中的机制。”

该论文的合著者Lubin说:“EZH2甲基转移酶活性控制恐惧期间Pten表达和mTOR信号记忆重塑，作者是UAB神经生物学系的Timothy J. Jarome、Gabriella A. Perez、Rebecca M. Hauser和Katrina M. Hatch。