类神经障碍分享3 d基因组的折叠模式,研究发现

大约30的类神经障碍,包括肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈症和脆性X综合征相关的突变基因功能的部分重复碱基对序列被称为短串联重复序列,或str。健康的人有正常长度的str分布在他们的DNA。三核苷酸重复(TNR)扩张患者的疾病,然而,突变的str基因不稳定:重复的数量扩展到超长度相关疾病的病理变化。

宾夕法尼亚大学的研究人员已经发现了另一个常见的线程将几乎所有的TNR扩张疾病:DNA折叠成的复杂3 d模式以适应细胞的细胞核。他们发现,几乎所有的str不稳定生长在疾病位于单独的周边折叠域的边界。

研究人员还创造了高分辨率基因组折叠地图在FMR1基因脆性X综合征患者和健康人。他们发现疾病的3 d基因组错误折叠;边界被毁在FMR1所有脆性X患者也有病理STR扩张和FMR1沉默。

结果建立很强的相关性之间的3 d基因组错误折叠,短串联重复序列的不稳定,和病理基因中断这些致命的和使人衰弱的疾病,建议新的研究问题的答案可以提高诊断或治疗。

詹妮弗·e·Phillips-Cremins领导的研究助理教授潘工程生物工程和佩雷尔曼医学院的遗传学,以及詹姆斯太阳和琳达周,她的实验室的成员。

他们的研究发表在《华尔街日报》细胞。

背后的核心秘密TNR疾病是导致他们的重复序列病态膨胀。完全相同的重复模式出现在成千上万的其他地点沿着线性基因组基因和非编码区域,但不知道变得不稳定。

“我想在这个项目上工作,因为我认为3 d基因组折叠非常着迷? - ?我甚至几乎没有听说过的东西加入克雷明实验室? - ?可以理解为什么某些部分缺失的部分基因组的表现方式,”周说。“在这种情况下,为什么可以在某些基因重复DNA变得不稳定,而另一些不?”

映射DNA的三维折叠模式最近才成为可能,所以TNR疾病相关的基因主要研究通过线性序列。

研究者的研究结果使得克雷明的实验室的技术生产基因组折叠地图。等修复DNA,其三维折叠模式保存排序之前,两个遥远的部分的线性序列最终将在相同的字符串的混合DNA从而被发现在一起当DNA测序。统计映射这些协会提供了一个高清的图片不同的身体接触的部分线性序列? - ?因此会影响彼此的基因表达? - ?当基因组的折叠状态。

缩小,这张地图看起来像一条线密集的城市,从一个另一个延伸的公路。这些“城市”是一个拓扑相关的领域,或少量,包含序列的身体接触。城市之间的高速公路被称为边界;它们包含链接器序列身体防止邻近TADs相互作用。

在试图确定是什么使不稳定的重复与TNR相关疾病与稳定的同行不同,研究人员认为他们的位置是否对基因组折叠模式发挥了一定的作用。

“每一个人类个体都有成千上万的短串联重复序列大片分布在整个基因组。重复展览宽变化序列,基因体位置,正常和突变长度范围,他们影响和产生的表型的细胞类型,”Phillips-Cremins说。“但是,一些短串联重复序列大片不稳定生长在疾病,几乎所有局部专门基因组折叠界限。”

这种相关性的力量立即提出质疑的因果关系研究:做边界提供的当地环境基因组是容易重复,还是重复确定边界在某种程度上的位置在哪里吗?

“最近的研究提供了强有力的证据表明,3 d基因组可以在特定的癌症和错误折叠肢体发展的障碍,“Phillips-Cremins说。“当我们开始研究了解边界位置和重复扩张之间的因果关系,我们也开始怀疑我们会观察拓扑变化TNR疾病或者边界完好无损的位置重复不稳定。”

与贝弗利合作戴维森的费城儿童医院的,加州大学戴维斯分校的植物Tassone Phillips-Cremins和她的同事研究了脑组织和B细胞捐赠从脆性X综合征患者和比较他们捐献的细胞健康的兄弟姐妹。

“我们发现在脆性X综合征,智力残疾的主要原因在美国,DNA是在完全相同的位置错误折叠的遗传缺陷和致病性基因沉默发生,”太阳说。”这一发现提出了许多重要的问题关于基因组折叠之间的关系,重复扩张,和基因沉默,我们希望有一天导致的见解可能激发儿童的治疗选项影响疾病。”

边界的脆性X基因破坏强烈暗示这种变化是与疾病相关的基因沉默。因果关系的问题将需要解决之前研究人员完全理解折叠的角色。最近开发的基因编辑技术CRISPR / Cas9将使Phillips-Cremins和她的同事们进行实验,探索潜在的因果作用的3 d基因组重复扩张。

“我们检查是否感到非常兴奋和3 d基因组如何错误折叠在脆性X综合征导致的沉默基因表达疾病。在我们正在进行的研究中,我们想要确定基因沉默扰乱了边界,或者边界干扰的沉默基因,”Phillips-Cremins说。“机械的研究主要集中在线性DNA迄今为止,但现在我们可以添加一个新的第三个维度理解TNR疾病的遗传学基础。”