调节和效应B细胞控制硬皮病

系统性硬化症(SSc，又称硬皮病)是一种自身免疫性病因的结缔组织疾病，以皮肤和各种内脏器官过度纤维化为特征。90%以上的SSc患者携带自身抗体，如抗dna拓扑异构酶I、抗着丝粒和抗rna聚合酶抗体。此外，B细胞激活因子(BAFF)在SSc患者中水平升高，并与疾病严重程度相关。因此，B细胞被认为在SSc中起着致病作用。

然而，B细胞在免疫的多个方面都发挥着重要作用，因为它们不仅成熟为产生抗体的细胞，而且还提供抗原和产生细胞因子。此外，并不是所有的B细胞都促进细胞凋亡免疫反应;事实上，调节B细胞(Bregs)和效应B细胞(Beffs)分别发挥相反的抑制和刺激作用。对人类受试者和自身免疫性疾病小鼠模型的研究已确定产生白介素(IL)-10的breg是免疫反应、炎症和自身免疫的负调节因子。相反，产生细胞因子的beff，特别是产生IL-6的beff，通过产生各种细胞因子，积极调节免疫反应。在这里，我们用B细胞特异性细胞因子缺陷小鼠评估了产生il -6的Beffs和产生il -10的Bregs在硬皮病发病机制中的作用。

在博莱霉素诱导的硬皮病小鼠中，血清中IL-6的水平，而不是IL-10，随着纤维化的发展而平行增加。与对照小鼠相比，硬皮病小鼠的脾脏和炎症皮肤中产生il -6的Beffs数量也有所增加。皮肤和肺纤维化在B细胞特异性il -6缺陷小鼠中减弱，而在B细胞特异性il -10缺陷小鼠中纤维化加剧。用BAFF刺激天真小鼠分离的脾细胞可引起Beffs的扩张，减少Bregs的数量，而添加BAFF拮抗剂则有相反的效果。最后，给BAFF拮抗剂给小鼠硬皮病通过调节Bregs和Beffs的平衡来减轻皮肤和肺纤维化。

目前的研究表明，B细胞在SSc的发病过程中发挥着相互作用，既具有致病功能，又具有保护功能。靶向B细胞在SSc的治疗中取得了一些成功。使用利妥昔单抗(一种泛B细胞消耗抗cd20抗体)减少B细胞已显示出对SSc患者皮肤和肺纤维化的有益作用。然而，需要一项III期随机对照研究来证实利妥昔单抗对这些患者的疗效和安全性。在系统性红斑狼疮(SLE)患者中进行了两项大型随机对照试验;然而，两项试验均未能达到主要终点。

我们目前的研究结果表明，这些失败可能是由于利妥昔单抗对Beffs和Bregs的双重消耗。因此，泛b细胞衰竭的结果可能取决于每个患者Beffs和Bregs之间的平衡。与利妥昔单抗相比，抗baff抗体belimumab在SLE患者的III期试验中显示出疗效，并已获得美国食品和药物管理局的批准。我们的结果可以解释为什么BAFF抑制部分B细胞衰竭优于CD20抗体泛B细胞衰竭，因为BAFF抑制选择性地消耗Beffs而保留Bregs。最后，目前的研究结果也表明BAFF的抑制和对Bregs和Beffs平衡的战略性改变可能是SSc的潜在治疗策略。

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