INRS的目标是可怕的热带疾病利什曼病
利什曼病是一种通过白蛉叮咬进入人体的微生物。寄生虫允许自己被白细胞吞噬，以推进其生命周期。这一疾病威胁着非洲、欧洲、亚洲和美洲有感染风险的5亿多人的健康。
利什曼病是一种由寄生虫引起的疾病，长期以来一直受到科学家的关注，这不仅是因为他们努力寻找治疗方法，还因为这种寄生虫是一种理想的研究模型。因此，研究人员已经阐明了许多免疫机制。然而，对负担得起和有效治疗的追求仍在继续。INRS教授Albert Descoteaux和Steven LaPlante开发了一种新的、具有成本效益的策略来快速识别能够消除的分子利什曼虫这是一种能使患者毁容、致残或死亡的疾病，尤其在热带地区。
寄生虫学家Albert Descoteaux说:“我研究这种寄生虫已经30年了，仍然有很多我们不了解的地方。”他致力于揭开利什曼原虫的秘密，利什曼原虫是一个包含大约20种单细胞物种的属。据世界卫生组织(World Health Organization)称，除了人类受害者，这种寄生虫还会攻击约70种其他哺乳动物。利什曼病通过搭乘小白蛉从一个宿主转移到另一个宿主，白蛉叮咬时会传播不受欢迎的寄生虫。
根据最近的估计，目前有1200万人受到一种利什曼病或另一个。主要有三种形式:皮肤的，粘膜皮肤的，内脏的。Descoteaux教授说:“这些是毁灭生命的疾病——当它们不直接杀死人的时候。”他还说制药公司对开发治疗方法没有什么兴趣。“像利什曼病这样被忽视的热带病几乎没有商业利益，”他说。它是世界上第二大寄生虫杀手，仅次于疟疾，但几十年来在治疗方面没有取得实质性进展。目前没有有效的疫苗，现有的治疗方法都有重大缺陷，包括严重的副作用、高昂的成本和在流行地区的管理问题。不幸的是，与许多其他药物一样，这种寄生虫也在产生耐药性。这绝对不是好消息。”
阿尔芒-弗拉皮尔国际rs中心的Albert Descoteaux是目前从事利什曼病研究的五名国际rs教授之一。他们为更好地理解寄生虫和宿主之间的基本相互作用所做的努力占了加拿大所有该疾病研究活动的三分之一，他们的工作得到了全世界的认可。
Steven LaPlante教授自2015年以来一直在INRS工作，专门从事药物发现。他和他的同事Albert Descoteaux一起开发了一个项目，以识别有望治疗利什曼病的新分子。他们的创新方法使人们有希望找到一种更有效的工具来开发治疗利什曼病的药物，同时也为许多其他疾病提供药物。
找到正确目标的挑战
在数百万年的进化过程中，利什曼病的战术和分子机制不断进化，它的妙计不止一种。这就是为什么在识别能够消除这种疾病的分子方面存在如此多的障碍。首先，像利什曼原虫这样的单细胞原生生物与哺乳动物细胞的共同点要多于细菌和病毒。“就像真菌、酵母和蠕虫一样，利什曼是带有细胞核的复杂细胞，它们与人类细胞有相似之处，”教授指出。“但它们走了一条不同的进化道路，所以有很多差异我们需要识别和理解。”
第二，向寄生虫输送有用的分子是一项挑战。在杀死利什曼原虫之前，这种药物必须通过各种各样的障碍，" LaPlante解释道。它必须穿透受感染的细胞而不杀死它或毒性太强。然后它必须到达并进入原生生物体内完成它的任务。这么说吧，在我们找到合适的分子之前，还有很多分子需要测试。”
测试大量的分子是大多数研究人员在药物发现过程中使用的方法，但这需要大量的资源。不幸的是，在抗击利什曼病的斗争中，几乎没有为这类工作提供资金的财政激励。然而，鉴于这种疾病在全世界的流行，有许多人呼吁采取紧急行动，寻找新的治疗方法。
有希望的新方法
这就是两位INRS研究人员合作的背景，他们利用了Descoteaux在生物学方面的专业知识和LaPlante在药物化学方面的专业知识。拉普兰特有一个特殊的小分子文库，他从其中选择了1604个分子，这些分子最有可能在巨噬细胞中传播利什曼病毒，阻止它完成生命周期。与制药公司维护的分子库(最多可容纳200万个分子)相比，他的分子库的数量非常有限，但具有特殊的特性，使其在大学研究实验室的范围内易于管理。
“我们将我们的方法称为‘基于片段的表型先导发现’，或简称FPLD，”LaPlante教授说。“这是一种经过试验和测试的方法的组合，以前没有用于利什曼病。我们首先给培养的细胞注射非常小的分子，然后观察对感染的影响。”
在药物化学中，开发一种具有多种特性的药物需要几个阶段。对抗感染的理想分子应该对人类无毒、易于管理、能够接触到感染源、生产成本低廉，并且显然对有关病原体有效。
药物的不同成分被选择来执行不同的工作。这些成分是分子碎片。两位INRS教授的目标是确定哪种方法可以阻止利什曼病的蔓延。其想法是，有效的片段可以与其他成分结合，以达到不同的目的——稳定性、递送、吸收等等——以提高疗效，最终得到一种可行的药物。
艰苦的工作
该项研究的主要作者扬·阿约特(Yann Ayotte)最近在该项目上发表了一篇论文寄生虫在感染细胞中进行比较这名博士生目前正在拉普兰特教授的实验室继续他的研究，他最初加入这个项目是作为阿尔伯特·德斯科多(Albert Descoteaux)的实验室的实习生在他的本科学位结束时。两位教授很快就赞扬了他对工作的杰出奉献精神。
经过多次实验，对少量分子的高针对性筛选使该团队确定了两种对利什曼原虫具有高效疗效的分子家族:吲哚和吲唑衍生物。十几种分子显示出了良好的潜力，与其他筛选技术相比，这个数字非常高。
有一种新药即将问世吗?Descoteaux教授说:“目前，我们仍处于这个过程的初始阶段。”“你不能跳过任何步骤，”拉普兰特补充道。首先，有必要了解为什么这些分子具有利什摩尼效应，这个任务将会让Descoteaux教授忙上一段时间。与此同时，活性分子可以被改进，并与其他附着物“修饰”，以满足有效治疗的所有标准——这是拉普兰特教授和他的团队的工作。
在INRS中鉴定的分子作用模式的研究将揭示什么?Descoteaux教授说:“对利什曼病的研究揭开了免疫系统的若干特性的面纱，我们无法通过其他方式观察到这些特性。”“每当有新的探索途径，我们就会增加我们对免疫系统和这种寄生虫生物学的知识。即使研制出一种新药还有很长的路要走，这些分子将帮助我们加深对这种疾病的了解，这将使我们在未来几年里忙个不停。”
进一步探索
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