解开医学之谜可能会帮助一些儿童避免骨髓移植
研究人员帮助解决了一个存在数十年的谜题，即哪些突变导致了遗传性骨髓疾病。答案可能会让一些孩子避免骨髓移植的风险和费用，骨髓移植是白血病和骨髓疾病的常见治疗方法。
圣裘德儿童研究医院和加州大学旧金山分校的研究人员领导了这项研究，今天发表在科学杂志上江森自控的洞察力．
研究人员分析了5个家庭中16个兄弟姐妹的血液样本骨髓并发现他们都携带了SAMD9或SAMD9L基因的种系突变。该疾病为7号单体骨髓异常增生和白血病综合征，也称为家族性7号单体综合征。在这5个家庭中的3个，一位明显健康的父母也携带了这种突变。生殖系突变存在于每个细胞的DNA中，通常是遗传的。
“令人惊讶的是，这些突变对健康的影响存在巨大差异，原因仍需确定，但这些发现已经影响了我们选择如何管理这些患者，”圣裘德病理科助理成员Jeffery Klco医学博士说。Klco是这项研究的共同通讯作者。
五个家族，两个基因
16名兄弟姐妹中有3人患上了急性髓系白血病(AML)，并死于这种疾病或相关并发症。另外两个兄弟姐妹被诊断患有骨髓增生异常综合征(MDS)，这种疾病的特征是正常血细胞数量低于平均水平。其症状包括贫血、感染、出血和AML风险增加。
但有11名携带突变基因的儿童显然是健康的，尽管其中几名儿童因贫血和其他与低血细胞计数相关的疾病而接受了治疗。其中一些患者既往有骨髓单染色体7的病史，随着时间的推移，这些病史会自动纠正。这些病人，尽管没有接受治疗，现在似乎有正常的骨髓功能。
“这是一个更大的惊喜，”Klco说。“一些携带种系突变的儿童经历的自发恢复表明，一些先前被认为是骨髓移植候选者的SAMD9和SAMD9L突变患者可能会自行恢复血液功能。”
研究结果还确定SAMD9和SAMD9L是癌症易感性基因，应该包括在向高危患者和家庭提供的遗传咨询和筛查中。这些家族包括受骨髓增生异常和相关血液异常(如AML)影响的家族。圣裘德正在建立一家诊所，为患有糖尿病的儿童进行临床试验和新的治疗方法骨髓衰竭疾病，包括MDS。该诊所将由Marcin Wlodarski，医学博士，圣裘德血液科的助理成员领导。
收集证据
这些发现解开了一个可以追溯到20世纪80年代的谜团。当时，加州大学旧金山分校的医学博士凯文·香农和他的同事报告了几个儿童和青少年患有骨髓发育不良或AML的家庭。他们还有一个7号染色体副本，而不是通常的两个，这种情况被称为单倍体7。当时，确定相关突变的努力没有成功，但香农和他的同事们开始从其他有类似病史的家庭收集和储存血液样本。
解开这个谜题的关键线索出现在2016年，当时日本科学家发现，种系SAMD9突变会导致MIRAGE综合征，这是一种复杂的发育障碍，一些儿童会患上带有7号染色体单体的MDS。华盛顿大学医学院的研究人员随后在患有与骨髓发育不良和单染色体7相关的罕见神经综合征的儿童中发现了SAMD9L突变。SAMD9和SAMD9L突变很快在患有其他罕见神经和发育障碍的儿童中被发现。值得注意的是，SAMD9和SAMD9L基因位于7号染色体上，突变副本总是从染色体上丢失骨髓细胞单染色体7的孩子。
2017年，Klco和他的同事报告说，在46名患有MDS的圣裘德患者中，有8人(17%)患有MDS遗传突变SAMD9和SAMD9L。香农说:“结合目前的研究，这项研究表明，这些基因的突变会导致各种各样的疾病，破坏不同组织中相同的生长控制途径。”他是当前研究的共同通讯作者。
依然神秘
研究人员提出了突变基因有时消失的方式和原因。
SAMD9和SAMD9L在病毒感染时被激活。虽然这两种蛋白质的正常功能尚不清楚，但已知异常激活的SAMD9和SAMD9L会抑制细胞生长。
在这项研究中，对突变细胞的密集测序(称为深度测序)表明，发育中的血细胞(包括血液干细胞)的选择性压力有利于没有SAMD9或SAMD9L突变的细胞。这可能会增加细胞选择性抛弃带有基因改变的7号染色体或采取其他分子措施来抵消突变蛋白的压力。
这项研究还表明，在AML患者中，7号染色体的缺失与其他基因的突变有关，包括ETV6、KRAS、SETBP1和RUNX1。这些相同的突变与AML中的单体7广泛相关，这表明了解SAMD9和SAMD9L突变如何导致白血病具有超越家族病例的意义。
Klco说，继发性突变的存在也可以帮助临床医生确定哪些患者将受益于立即治疗，包括化疗或骨髓移植，以预防或治疗AML或骨髓增生异常。对于没有突变或由于低血细胞数导致的明显症状的患者，观察等待和仔细随访有时可能是一种选择。
Klco说:“现在我们知道这种疾病在一些患者中可以不经治疗就消失，我们需要专注于制定筛查和治疗指南。”“我们想保留造血骨髓移植给那些真正需要手术的人。这些发现将有助于指明方向。
“我们对SAMD9和SAMD9L知之甚少，所以我们需要继续在实验室里工作，以更好地了解它们是如何作用的突变影响血细胞的发育，以及它们如何被激活以应对感染和其他类型的压力，”他说。
