科学家发现人体先天免疫的微反应堆

一种dna传感酶形成液滴，作为微小的生物反应器，创造分子来刺激先天免疫——人体对感染的第一反应，德克萨斯大学西南分校的研究人员报告。这项研究发表在今天的杂志上科学这可能会导致感染、自身免疫性疾病和癌症的新疗法。

德克萨斯大学西南分校分子生物学教授、霍华德休斯医学研究所研究员、该研究的资深作者“詹姆斯”陈志健博士说，这三种疾病的一个特点是在细胞的凝胶状内部即细胞质中存在dna——无论是外来的还是自身的。该研究的主要作者是研究生杜明剑。

2012年，陈博士的实验室发现了环GMP-AMP合成酶(cGAS)，它在先天性免疫的细胞报警系统中扮演传感器的角色。人体有两个免疫系统。第一种是与生俱来的免疫系统，它保护身体免受第一次遇到的威胁。第二种是适应性免疫系统，它部署专门的免疫细胞来消灭病原体。

先天免疫传感器cGAS在遇到dna时发出警报——在自身免疫性疾病的情况下，无论是来自病原体还是来自人体自身细胞——在细胞中不应该有遗传物质的区域。陈博士还发现了小分子cGAMP，它是由cGAS酶产生的，起着次级信使的作用先天免疫响应。

目前的研究发现，当cGAS遇到致病DNA时，它与DNA结合，产生液滴大小的微反应器，尽管缺乏膜，但这些微反应器仍能保持在一起。这项研究确定了将液滴聚集在一起的机制，即液相分离，这类似于摇晃一瓶沙拉酱后油从醋中分离的方式。

“这些液滴就像微反应器，可以加速产生激活免疫系统的小分子cGAMP的反应，”陈博士说。

“通过对该途径的详细了解，将有可能开发和设计各种用于癌症和其他疾病的药物，”炎症研究中心主任、宿主防御遗传学中心成员、乔治·l·麦格雷戈生物医学科学杰出主席陈博士说。“现在有几家公司正在研究潜在的治疗方法。对于自身免疫性疾病，如狼疮——在这种疾病中，cGAS被细胞内部的自我dna异常开启——研究的目标是找到cGAS抑制剂。对于感染，加强身体的免疫防御是有好处的。还有希望找到刺激cGAS途径的药物，以提高癌症免疫治疗的效果。”

在这项研究中，杜和陈在cGAS系统中发现了阈值效应。在试管研究中，他们发现尽管DNA和cGAS都需要启动无膜液滴的形成，但少量的DNA或酶都不能拉响警报。

当DNA和cGAS的水平都达到一个阈值时，液滴就会形成，这一途径就会启动。他说，这种阈值反应允许cGAS耐受低水平的自我DNA，这些DNA可能与细胞内的酶接触，但当DNA达到阈值水平时，例如在病毒感染的情况下，会触发严格的反应。

这一机制确保了免疫系统能够在不引起健康个体自身免疫反应的情况下对抗感染。然而，在一些与细胞中cGAS接触的自我dna水平升高的个体中，自身免疫性疾病可能发生，陈博士补充道。

“我们之前研究了自身免疫性疾病的小鼠模型。在一个实验中，我们可以去除50%的cGAS酶，我们发现这样做完全治愈了小鼠的疾病。在此之前，这一发现很难解释。现在，这种cGAS-DNA相分离阈值效应的新模型解释了这一发现，”陈博士说。

---

---