2018年7月13日

基础研究果蝇导致疾病困扰数以百万计的潜在药物

河盲症和象皮病寄生虫引起的使人衰弱的疾病,全球感染多达1.5亿人。他们是更好的“被忽视的热带疾病治疗是迫切需要的。但他们远远的细胞生物学家William Sullivan当他开始研究沃尔巴克氏体属微生物寄生虫,最为人所知的非凡的对许多昆虫感染的影响。

沙利文教授的分子、细胞和发育生物学在加州大学圣克鲁斯,他职业生涯的大部分时间都用在研究的基本生物学在果蝇果蝇细胞周期。研究相互作用的沃尔巴克氏体属昆虫宿主,他创造了一个稳定的细胞系的沃尔巴克氏体果蝇细胞在实验室他可以无限增长。这细胞株是一个宝贵的工具,研究人员寻找新的药物来治疗河盲症和相关疾病。

这是因为丝虫的线虫引起这些疾病实际上是依赖于沃尔巴克氏体属生活在他们的细胞。杀死沃尔巴克氏体属,虫子死了。

“昆虫宁愿没有沃尔巴克氏体属感染操纵他们的生殖生物学和做所有这些事情,促进自身的生存。但蠕虫的生活不能没有它,”沙利文说。

筛选试验

沙利文的实验室与加州大学圣克鲁斯化学检测中心合作,开发一个自动筛选试验,可以用来测试数以千计的化合物可以杀死沃尔巴克氏体属不伤害果蝇宿主细胞。沙利文的团队筛选近5000种化合物,其中40例积极反对沃尔巴克氏体属,包括一些相关的化合物(阿苯达唑)已经用于治疗丝虫的线虫感染。他们的发现,在2012年出版显示,阿苯达唑及其代谢物的蠕虫和沃尔巴克氏体属目标。

阿苯达唑和其他现有的治疗方法都有缺点,然而,沙利文很快意识到,他没有资金或资源来追求进一步寻找更好的治疗方法。“在这一点上,我们被困,因为我们没有全面的药物发现的资源努力,”他说。

然后他发现了加州理工学院生物医学研究(Calibr),一个非营利性组织,致力于开发药品未满足的医疗需求。bob88体育平台登录来自比尔和梅林达•盖茨基金会的资助,Calibr作品与外部合作伙伴,包括学术研究人员,并提供了药物发现技术和基础设施。

沙利文最终让他在Calibr沃尔巴克氏体属工作研讨会在拉霍亚的设施,导致一个正在进行的合作。他的一个研究生,帕梅拉白色,与Calibr科学家合作,训练他们的筛选试验。最终,Calibr测试超过300000种化合物的优化版本大规模筛选的试验。

沙利文的实验室还帮助建立了一个二次分析评估的有效性有前途的化合物在丝虫的沃尔巴克氏体属线虫。这是非常重要的,因为感染沃尔巴克氏体属物种果蝇明显不同于那些感染蠕虫。“基于单元的分析不是一个完美的试验,但它给你一个起点,”他说。

铅化合物

使用沙利文的化验,Calibr已经确定了铅化合物,改善其性能,并测试它在动物丝虫感染。化合物是目前在临床前开发中,舞台上的科学家在动物模型评估安全性和耐受性。如果一切顺利,下一步将是我人类临床试验阶段。

“这是一个很好的例子,为什么我们做基础研究。你永远不知道它会在哪里,”沙利文说。

他承认,将化验Calibr起初感觉有点不舒服。“在当时,我认为这是我的事。但现在我明白他们所做的,我已经意识到我们的贡献是一个更大的努力的一部分,这切换发生在完美的时间,”沙利文说。

沃尔巴克氏体属药物目标直接对蠕虫的目标有几个优点。过去十年的研究显示,大部分的伤害由丝虫的线虫感染引起免疫系统的炎症反应的结果发布的沃尔巴克氏体属蠕虫。消除虫子死前的沃尔巴克氏体属减少有害的免疫反应,导致的缓慢死亡蠕虫。

抗生素强力霉素已经在临床试验中测试,证明是一种有效的治疗象皮病(淋巴丝虫病)时在日常剂量至少4周。但更有效的药物疗程较短更实际用在发展中国家这些疾病流行,沙利文说。

与此同时,苏利文已经开始教学课程在加州大学圣塔克鲁兹分校被忽视的热带疾病。他说,学生们惊奇地了解常见的这些疾病相比,多少研究。“地球上有六分之一的人患有一种疾病,大多数人在这个国家从来没有听说过,”他说。“这真的是让人大开眼界,对我和学生。”

沙利文的实验室还在继续研究果蝇沃尔巴克氏体属感染,感染细胞行返回的项目最初创建的。使用相同的自动筛选试验中使用药物发现项目,沙利文的团队筛选了果蝇基因组,发现基因抑制或增加沃巴赫菌在宿主细胞的增殖。这项研究中,在2017年出版确定了几个关键的生物通路,沃尔巴克氏体属改变主机细胞保持感染。这些发现或许可以解释为什么感染沃尔巴克氏体属昆虫对RNA病毒,这个功能现在被剥削在打击Zika病毒的传播,登革热及其他mosquito-transmitted疾病。