用路易体解开帕金森病和痴呆的脑神经元功能障碍
脑功能衰退是帕金森氏症和路易体痴呆(DLB)的标志。具体来说，认知功能障碍定义了DLB，每10个帕金森患者中就有近8个会发展为痴呆症。
在这两种神经退行性疾病中，错误折叠的α -突触核蛋白聚集在大脑中发展神经元包括海马体，它是大脑中在记忆形成中起重要作用的区域。
这些聚集物最终导致细胞死亡。然而，关于细胞死亡前异常聚集物如何影响帕金森症和DLB患者海马神经元结构和功能的知识尚缺乏。
Laura Volpicelli-Daley博士是阿拉巴马大学伯明翰医学院的神经学助理教授，她和同事们现在描述了在致病的α -突触核蛋白聚集物开始出现后早期海马神经元的变化。这一认识，结合对神经元变化机制的进一步探索，可以指出新的治疗方法来预防或逆转神经元缺陷，并阻止痴呆症的发展。
“在帕金森氏症中，你可以服用左旋多巴来改善运动功能;但没有什么可以阻止非运动症状，”Volpicelli-Daley说。
大约有100万美国人患有帕金森氏症，而DLB是老年痴呆症之后第二大最常见的痴呆症形式。
Volpicelli-Daley的研究利用了8年前Volpicelli-Daley及其同事在宾夕法尼亚大学开发的神经元中α -突触核蛋白聚集物的新实验模型。在PD和DLB大脑中发现的类似原纤维可以通过将合成的α -突触核蛋白放入试管中，并摇动溶液几天，使α -突触核蛋白呈现出纤维状的病理构象来制造。这些原纤维可以被分解并添加到培养的神经元中。神经细胞占据了一些原纤维。在细胞内，原纤维吸引可溶性的α -突触核蛋白，自然存在于细胞中，形成病理的，不可溶性的α -突触核蛋白聚集物。
这些生长形成典型的包含物，象征着帕金森症和DLB。随着病理性α -突触核蛋白包体的继续形成，它们越来越损害神经元的兴奋性和连通性，并最终导致神经元死亡。
在目前的研究中，UAB的研究人员和耶鲁大学的一位同事观察了小鼠兴奋性海马神经元功能在接触原纤维7天后的变化，这是任何神经元死亡之前的一个时间点。七天后，突触核蛋白包体在细胞的轴突中大量存在，轴突是神经细胞的一部分，它通过神经元之间的突触向另一个神经细胞发送化学信号，作为神经回路的一部分。这些贯穿大脑的神经元回路产生知觉、行动、思考、学习和记忆。
研究人员发现了一些显著的变化海马神经元．在神经退行性变开始之前，病理性α -突触核蛋白包体的形成在突触前和突触后功能上都产生了多种缺陷。
Volpicelli-Daley说:“神经元在死亡之前显然发生了一些事情。”“突触前末端的活动增加了，这是神经元释放神经递质的部位。另一方面，突触后(邻近神经元释放化学物质激活信使系统的地方)的活动减少。这可能表明神经元具有可塑性，也就是说，神经元正在适应增加的活动。”
“随着时间的推移，这种异常活动可能最终导致神经元死亡，”她说。“下一步将研究α -突触核蛋白如何增加突触前活性，以及这是神经元区中α -突触核蛋白功能的丧失，还是由有毒的α -突触核蛋白聚集物的形成引起的。”
“这是一项开创性的研究，也是第一个解决关于毒性的关键和以前难以捉摸的问题的研究之一α-突触核蛋白会影响记忆神经元的结构和生理，”杰里米·赫斯科维茨博士说，他是UAB神经学系的助理教授，也是Patsy W.和Charles A. Collat神经科学学者。
“我们的团队能够通过应用真正的多学科方法来推动该领域的发展，”UAB神经生物学系副教授Linda Overstreet-Wadiche博士说。“我们结合了解剖学、生化和功能分析，以了解包裹物如何在发病前改变神经元功能细胞死亡这种方法产生了意想不到的发现，突触后结构的丧失伴随着突触前功能的增强。”
Volpicelli-Daley, Herskowitz和Overstreet-Wadiche是这项研究的共同资深作者。
详细地说，他们发现，在没有动作电位的情况下，突触的活动——具体地说，微小的兴奋性突触后电位——增加了，即使神经元树突上的棘密度有了很大的减少。电子显微镜还显示突触前囊泡数量增加。由动作电位驱动的自发突触活动保持正常，但在突触下游自发钙离子流入方面有重大损害。
进一步探索
