研究确定了可能引发对新型抗流感药物耐药性的病毒突变

圣犹大儿童研究医院的科学家们已经发现了一种突变，它将使流感病毒对一类有前途的新药产生耐药性。这些药物中最先进的目前处于后期临床试验阶段，这将是近20年来第一批新批准的流感治疗药物。识别和监测耐药性对于理解其有效性至关重要。这些发现也为合成对病毒抵抗有更高屏障的新化合物提供了线索。

即使有了疫苗，每年仍有数百万人感染流感。抗流感药物是重要的第二道防线，但可用的药物只有一类。病毒可以发展电阻这些现有的药物，被称为神经氨酸酶抑制剂。最广为人知的是达菲和瑞乐沙。

“在这项研究之前，关于这类(新)药物的耐药模式的信息有限，”通讯作者、圣犹大传染病系的Elena Govorkova医学博士说。“这些信息是至关重要的，因为没有这些信息，临床医生就不知道耐药性的分子标记物，因此在试验中监测耐药性就像在一个黑暗的房间里搜索。”

这篇论文的共同第一作者是传染病系的杰里米·琼斯和结构生物系的贾南德拉·库马尔。这项研究将于今天在科学杂志《mBio》上发表。该研究是通过流感研究和监测卓越中心(CEIRS)进行的，该中心是由国家卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所(NIAID)资助的一个项目。

这项研究的重点是一种药物，属于一类叫做内切酶抑制剂的新型化合物，这种药物针对的是流感病毒复制其遗传物质所需的一种病毒酶。这些药物被认为很有前景，因为没有这种酶的活性，病毒就无法复制。抑制剂药物通过插入内切酶来阻断其功能，就像钥匙插入锁一样。

在这项研究中，科学家们探索了流感病毒在暴露于一种名为RO-7的实验性内切酶抑制剂时是否会进化出耐药性。RO-7是一种类似于高级临床试验中的其他药物的药物。

研究人员将病毒感染细胞的培养物暴露于药物中，以诱导耐药突变的发生——这种方法模拟了患者在抗病毒治疗过程中可能发生的过程。他们发现，对RO-7的耐药性在5到10次传代后出现，即使在没有药物的情况下，耐药性也持续存在。

对耐药病毒的遗传分析显示，编码内切酶的基因有一个单一突变。这种突变微妙地改变了酶的形状，使药物不再适合酶分子使其失活。早期的证据表明，这种突变具有临床意义，因为进行临床试验的科学家在接受类似药物治疗的患者身上观察到了同样的突变。值得注意的是，对RO-7产生耐药性的时间过程与病毒对目前神经氨酸酶抑制剂产生耐药性的时间过程相似。

从患者治疗的角度来看，有点令人鼓舞的是，耐药病毒似乎更不容易复制，这可能意味着它比敏感版本更不容易引起疾病和传播。然而，需要进一步的研究来确定情况是否如此。

在关键的实验中，该团队的结构生物学家确定了耐药性突变如何扭曲病毒内切酶分子，使药物无法插入目标。研究人员比较了附着在非耐药酶和耐药酶上的药物结构。这些详细的信息将有助于改进药物的开发，从而阻止病毒变异产生抗药性的能力。

“这并不奇怪病毒会发生突变，以规避药物与其位点结合的能力，”琼斯说。“几乎所有的病毒都会这样做。然而，当核酸内切酶抑制剂被广泛使用时，对该耐药标记的识别使临床医生能够监测耐药。对耐药突变的详细结构理解为药物设计者提供了设计药物的能力，使其不太依赖于与内切酶蛋白突变区域的相互作用。”

戈沃尔科娃强调，即使流感病毒能够进化出耐药性的新药，仍然代表着该药物治疗的一个重要进展。例如，这种新药只需要一次剂量就能有效，而现有的抗病毒药物需要每天两次，连续服用5天。

“这种新型药物提供了多种药物的潜力药物第一次接受治疗，”她说。“众所周知，在丙型肝炎和艾滋病毒等感染中，联合治疗是非常有效的，并大大减少了耐药病毒变体的出现。我们希望用同样的策略流感．"