研究人员发现了一种与炎症、帕金森氏症相关的蛋白质结构

在最近发表于自然通讯美国圣路易斯大学的科学家报告说，他们已经确定了一种参与人体炎症反应的关键蛋白质的结构。这一发现为开发治疗多种疾病的新疗法打开了大门，从心脏病、糖尿病、癌症到包括帕金森病在内的神经退行性疾病。

谢尔盖·科罗廖夫博士，SLU生物化学和分子生物学副教授，研究蛋白质在原子分辨率水平上的结构，以了解它们在体内的功能机制。

科罗廖夫和他的团队研究了一种长期研究但知之甚少的酶，即不依赖钙的磷脂酶A2β (iPLA2β)，它可以在膜上切割磷脂。它在受伤后产生重要的信号来启动炎症反应。研究小组想知道这种酶在受伤时是如何被激活的，它是如何水解底物的，以及它是如何被关闭的炎症反应掉了。

科罗廖夫说，在过去的几十年里，这种蛋白质不断出现在看似不相关的研究领域。

科罗廖夫说:“它是20多年前在华盛顿大学理查德·格罗斯的实验室首次发现的。”他们发现，这种蛋白质作为心血管系统的一部分，对缺血或损伤做出反应。

接下来，研究人员发现，它还参与胰岛素的产生周期，如果调节不当，可能导致I型糖尿病。然后，不到10年前，通过对神经退行性疾病患者的基因测序，人们从一个完全不同的角度重新发现了它。例如，在早发性帕金森患者中发现了该基因的遗传突变。”

由于这个原因，这种蛋白质还有第二个名字PARK14，这是由于在早期帕金森患者中发现的这种基因的大量遗传突变。

研究人员发现，这种蛋白质在不同的组织和细胞部位发挥着不同的作用。蛋白质多变的角色增加了理解它如何运作的困难。

然而，科学家们很清楚，这种蛋白质的作用可能是有害的，会导致心血管疾病、糖尿病和癌症转移，许多研究人员试图设计抑制剂作为潜在的新疗法。

“不同的团队试图设计抑制剂，但在不了解3D的情况下，这是非常困难的结构科罗廖夫说。

为了更多地了解蛋白质的分子结构，SLU的研究人员使用x射线晶体学来收集数据。

该过程包括生长蛋白质晶体，通过晶体发射x射线束，并分析探测器板上产生的衍射图案，以详细描述蛋白质的三维结构。

通常，蛋白质结晶过程中最困难的部分，可能需要数年才能实现。

随着他的团队成功地发现了这种蛋白质的结构，科罗廖夫预计，解答关于这种蛋白质的更多问题的大门已经打开。

科罗廖夫说:“在我们有这种结构之前，人们没有好的工具来研究这种酶。”“现在，这将把这个领域提升到一个新的水平。

“我们开辟了很多可能性。调控机制完全不为人知。现在，3D结构给了我们一个清晰的假设它是如何在不同的细胞区室和组织中起作用的。

“现在我们可以更好地了解蛋白质如何与脂质分子相互作用，开发药物将容易得多。”

科罗廖夫指出，他的团队发现的结构与研究人员预测的蛋白质可能的样子截然不同。

“关于我们发现的结构的一个关键发现是，它极大地修正了之前开发的理论模型，这些理论模型无法解释许多功能特征。现在，有了真正的结构，许多复杂的拼图拼接在一起，为蛋白质的功能和调节机制提供了清晰的假设。”

此外，科罗廖夫对这种蛋白质在大脑中的功能很感兴趣，这是完全未知的。多亏了基因测序在美国，研究人员现在可以找出蛋白质的哪些部分会导致疾病。将基因信息与3D结构结合在一起将为研究人员提供一个强大的新工具。

“这是一个漫长的项目，”科罗廖夫说。“事实证明，这种酶很难处理。获得资金很有挑战性。我们的合作者退出了。我们在很长一段时间里得到了低预算的支持，因为是这个部门让我们维持下去的。SLU的本科生帮助了我们。我们从NASA获得了一些资金，在微重力条件下尝试结晶，还得到了NIH的一小笔拨款。

“最近，我们的医学博士/博士。康斯坦丁·马利是这篇论文的作者，他在这项研究上非常努力。

科罗廖夫说:“过去，人们研究这种复杂的酶，就像研究一个黑盒子，但不知道里面是什么。”既然我们已经发现了这种结构，我们就能看到每一个原子了。这让我们可以直观地看到这种蛋白质发生了什么。这是一种全新的洞察力。”

Malley希望这些发现将被证明是神经退行性疾病新疗法发展的有益一步。

Malley说:“越来越多的遗传研究将iPLA2β与神经退行性疾病联系起来，全世界的医生和科学家现在都对它的功能感兴趣。”“我们离治疗患者还有很长的路要走，但我希望他们知道，这种结构是遗传学和开发靶向治疗方法之间的一大步。

“我们希望它能提供一个起点，首先了解iPLA2β如何在大脑中工作。接下来，我们可以采用不同的策略，比如小分子药物，既可以防止iPLA2β与其他蛋白质相互作用，也可以改变其活性来预防炎症，炎症是帕金森症和其他大脑疾病的一个越来越重要的因素。”

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