洞察家族中年痴呆建议治疗的新途径

额颞叶大叶性变性(FTLD)是早发性痴呆最常见的原因之一,并能导致人格改变,受损的演讲和运动功能障碍。虽然大多数病例发生零星,几个FTLD与基因突变的遗传形式,它能提供线索的原因疾病和潜在的治疗方法。在发表的一项研究自然通讯现在,研究人员已经发现了几个关键的事件发生在一个常见的家族FTLD PGRN基因的突变有关。

FTLD是一种神经退行性疾病造成部分神经元蛋白质总量的累积。不同形式的FTLD-including两大遗传形式的疾病,FTLD-tau FTLD-TDP,与不同蛋白质的积累有关。的标志FTLD-tau积累τ蛋白,一个著名的运动员在阿尔茨海默病等神经系统疾病。的标志FTLD-TDP(形式与缺陷PGRN) TDP43的积累,其在疾病中的作用是知之甚少。

“FTLD-TDP所知甚少的原因之一是,目前疾病小鼠模型看起来不精确模拟PGRN突变的病人,”主要作者清田Fujita东京医疗和牙科大学(TMDU)解释说。“我们发明了一种新的模型通过引入FTLD-TDP PGRN基因的突变。与之前的模型相比,老鼠在我们的研究中表现出的行为和认知症状非常密切地反映疾病病理学在人身上发现过。”

使用这个模型,研究人员开始着手了解区分PGRN-mutant老鼠从健康同行。他们搜索集中在磷酸化,这一过程通常是参与细胞信号,但往往是与神经退行性疾病。磷酸化蛋白有一个额外的化学电荷,可以改变他们的行为。FTLD-tau患者,以及在阿尔茨海默病,τ的磷酸化被认为开车神经元的积累。

研究小组进行了一个全面的搜索蛋白质磷酸化PGRN突变。值得注意的是,他们发现,τ是磷酸化,特别是局部突变小鼠的突触。这是一个令人惊讶的发现,鉴于τ不积累,没有涉及TDP (FTLD-TDP)形式的疾病。然而,他们发现磷酸化τ导致突触丧失,并可能破坏神经元之间的沟通。有毒的τ被认为早在4周在老鼠身上,虽然TDP43不出现,直到24 weeks-suggestingτ可能在疾病的早期发挥更重要的作用。

“我们的研究显示,τ磷酸化(但不是τ聚合)是两种形式的病理学核心FTLD以及阿尔茨海默氏症,”通讯作者仁Okazawa总结道。”FTLD-TDP,磷酸化τ似乎驱动早期突触变化之前TDP43蛋白质总量出现。治疗研究的影响是显而易见的,研究结果表明,针对τ磷酸化可能是一个有效的方法来治疗疾病的早期阶段。”

在这项研究中,研究小组发现了一个数量的分子事件,导致变异PGRN导致τ磷酸化。确定现在许多关键信号的球员,球队希望未来努力可以关注可能对这种形式的疾病治疗策略。

“τ通路看起来是一个非常有前途的治疗目标相关家族FTLD PGRN突变,“Okazawa补充道。“我们很高兴看到我们的发现最终会转化为对这些病人的临床改善。”