研究人员发现，“破冰”蛋白为T细胞发育打开基因组
人体中几乎所有的细胞都有相同的DNA序列，然而有200多种不同大小、形状和化学成分的细胞类型。决定基因组的哪些部分被读取来制造蛋白质，哪些部分被沉默，是由一种叫做转录因子的蛋白质协调的。这些基因调节着不同的DNA片段的可用性，而不是其他仍然埋藏在被称为染色质的紧密盘绕结构中的DNA片段。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员本周在免疫力一种名为TCF-1的转录因子在靶向浓缩物中的作用染色质以及调节t细胞发育过程中基因组序列的可用性。TCF-1和染色质之间的新联系将有助于开发使用表观遗传药物的新疗法，以改变癌症、自身免疫性疾病和传染病中的t细胞命运。
资深作者Golnaz Vahedi博士，遗传学助理教授，将她在计算生物学、表观遗传学和免疫学方面的多学科训练用于t细胞身份的问题。她领导了一个多学科团队，整合了计算和实验方法，以发展对免疫基因调控的理解细胞．瓦赫迪也是宾夕法尼亚大学免疫学和表观遗传学研究所的成员。
她将TCF-1比作一艘破冰船，最初打开冰(浓缩的，封闭的染色质)，并为其他船只(其他船只)保留一条可用的路径转录因子这一工作在发展的后期阶段)通过现在开放的水(解开的染色质)。TCF-1最终打开染色质，使DNA可以被读取以制造蛋白质，它也保持染色质开放，以便后续因子可以访问DNA以制造蛋白质，引导成熟的T细胞达到最终的身份。
尽管TCF-1在T细胞中的功能重要性已经为人所知超过25年，但这种蛋白质控制T细胞身份的机制仍然未知。研究小组绘制了t细胞发育的8个阶段的开放区域和封闭区域的图谱，发现在发育的最初阶段开放的基因组区域存在大量的转录因子TCF-1。
“我们的实验室对了解t细胞身份是如何建立的很感兴趣，”瓦赫迪说。“我们之所以选择研究T细胞，是因为它们在体内巡逻，清除细菌和癌细胞等其他危险方面发挥着非常重要的作用。”
他们通过在小鼠模型中删除TCF-1来建立其身份识别作用，并发现大多数开放位点关闭，在紧密缠绕的染色质中变得不可接近。另一方面，当他们将TCF-1添加到一种常见的皮肤细胞中时，它通过去除使染色质变紧的化学基团来“破冰”并打开封闭区域。拉长的成纤维细胞重新编程，形状更像t细胞，数百种t细胞基因也在这些皮肤细胞中表达。
利用计算和表观基因组学方法，研究小组发现TCF-1在单个T细胞的染色质上表现出类似的方式。由于许多细胞之间的一致性，他们得出结论，TCF-1对t细胞命运的控制在决定细胞将成为什么方面至关重要。
“我们展示了TCF-1如何通过其靶向封闭染色质的能力来控制T细胞的命运，并建立发育中的T细胞的身份，”Vahedi说。TCF-1是许多免疫学和肿瘤学研究的焦点，特别是那些涉及检查点抑制剂和疾病的研究免疫细胞．我们认为TCF-1的‘破冰’能力可以被选择性地利用，将‘老’T细胞重置为‘年轻’状态，这样它们就可以再次对抗入侵者。”
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