细菌在驾驶结肠癌发挥至关重要的作用

一种遗传形式的结肠癌患者港两个细菌物种协作,鼓励发展的疾病,和相同的物种被发现在人发展一种零星的结肠癌,一项由约翰霍普金斯大学彭博~ Kimmel癌症免疫疗法研究所团队发现。发表的第二项研究在老鼠身上由相同的研究人员所作的同时显示了一种可能的机制背后的其中一个物种如何刺激一种特定类型的免疫反应,promoting-instead抑制恶性肿瘤的形成。在一起,这些发现可能导致更有效的新方法来筛选和最终预防结肠癌,每年超过50000人死于这种疾病在美国和在上升在年轻成年人年龄20 - 50。

补充2月1日在网上发表的研究结果细胞宿主和微生物在2月2日出版的科学。

科学的发现描述这些过程细菌入侵保护结肠黏液层和勾结来创建一个microenvironment-complete营养和所有细菌需要存活,诱发慢性炎症和后续支持肿瘤形成的DNA损伤。这些发现说明改变的标准照顾人携带两种类型的细菌。“比当前更频繁的结肠癌筛查推荐每隔10年应该考虑,”德鲁Pardoll说,医学博士布隆伯格博士,主任~ Kimmel癌症免疫疗法。最终,更好的理解后,管理药品或疫苗预防结肠细菌的殖民,甚至潜在的益生菌从结肠追逐虫子,是预防措施,可以探索促进过程中断。

这些新发现的辛西娅·西尔斯,医学博士,professor of medicine, and a researcher at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center's Bloomberg~Kimmel Institute, are built upon her earlier research showing that particular strains of bacteria can invade the colon mucus in at least half of patients who get colon cancer but who have no inherited predisposition for the disease. Unlike most bacteria, which do not make it past the colon's protective mucus layer, these communities of bacteria that invade the mucus form a sticky biofilm right next to the colon epithelial cells that line the colon, where colon cancer usually originates. There, Sears and colleagues propose, these bacterial communities may eventually help the epithelial cells to become cancerous.

大约5%的直肠癌遗传综合征引起的被称为家族性腺瘤息肉病(FAP)的一种遗传突变启动一系列遗传变化,随着时间的发展,最终促进上皮细胞恶性。然而,西尔斯说,目前尚不清楚ETBF或其他细菌的发展中扮演了一个角色在FAP患者结肠癌。

调查差异生物膜和癌症的形成之间的关系,她和她的同事研究了结肠组织从六FAP患者。测试显示不完整的部分生物膜分布沿结肠的长度约70%的病人。研究人员利用基因探针识别特定的细菌种类,发现生物膜主要由两种类型,脆弱拟杆菌和大肠杆菌,自500年结肠包含至少一个令人惊讶的发现不同类型的细菌。测试额外的25日FAP患者的结肠癌样本显示,b . fragilis应变是一个亚型,称为ETBF,这使得一个触发某些致癌毒素,或促进,通路在结肠上皮细胞并导致结肠炎症。大肠杆菌菌株产生的一种物质叫做colibactin(合成了一组细菌基因组的基因称为伊斯兰公正福利党岛),导致DNA突变。“的结合这些影响,需要共存的这两种细菌,创造“完美风暴”来推动结肠癌发展,”西尔斯说。发现两种类型的细菌通常在年幼的孩子在世界范围内,有可能导致结肠癌发病率上升的年轻人。

FAP是一个毁灭性的疾病,最终导致手术切除结肠,和我们的发现可以为我们指明新的微创的方法来防止结肠癌发展,”西尔斯说。她说这些相同的方法可以应用于结肠癌的更常见的零星的类型,没有家族性倾向的发生。目前,结肠镜检查监控的形成癌症早期的肿瘤,称为息肉,是标准的护理。如果进一步的研究表明,生物膜发展息肉出现之前,西尔斯说,添加细菌生物膜评价或凳子上识别特定的保健也可以提供一个机会,非手术干预可能撞从结肠细菌。

使用结肠癌的小鼠模型,研究人员发现,动物的冒号殖民开发的这些物种只有一个很少或根本没有肿瘤。然而,当他们的冒号是殖民与物种的同时,他们开发了许多肿瘤,表明这两种类型的细菌之间的协同作用。

早些时候公布的2009年的研究中,西尔斯实验室自然医学,提出了一个独特的类型的免疫response-producing炎症蛋白IL-17-was ETBF-induced肿瘤形成的关键。Pardoll西尔斯说,重要的是要注意,这种免疫反应是不同的,事实上,敌对的,类型的抗肿瘤免疫疗法治疗药物引起的免疫反应。

为了证明的重要性IL-17促进作用的细菌组合,他们使用的小鼠模型IL-17基因基因删除它无法使IL-17,和老鼠ETBF和殖民PKS + E。杆菌。与动物不同,容易使IL-17,结肠肿瘤转基因老鼠没有形式,证实了这种蛋白质的重要性bacterial-driven结肠癌。然而,除了IL-17,研究表明,ETBF消化黏液层,使伊斯兰公正福利党+大肠杆菌坚持在大量的结肠粘膜的细菌诱导DNA损伤增加,前一个步骤构成结肠肿瘤形成的基因突变。

互补的发现在细胞宿主和微生物演示ETBF毒素提示结肠癌的发展。使用不同的结肠癌的小鼠模型,研究人员与ETBF殖民动物的冒号,然后执行一系列测试监控产生的细胞和分子的变化。

他们的研究结果显示,ETBF毒素刺激一连串的事件,促进结肠炎症,反馈作用于结肠上皮细胞。首先,毒素引发结肠免疫细胞产生IL-17。炎性分子然后直接作用于结肠上皮细胞的触发激活蛋白复合物参与进一步促进炎症,称为NFkappaB。NFkappaB进而诱发结肠上皮细胞产生一些招募更多的免疫细胞的信号分子,称为髓细胞,结肠。这些免疫细胞参与炎症反应和肿瘤生长被支持。这个过程在结肠肿瘤形成的高潮。额外的实验表明,被称为STAT3蛋白,这是以前在调节中发挥作用癌症和炎症基因,也是肿瘤形成的必要条件。

在一起,西尔斯说,两项新研究表明多种策略,研究人员可以测试预防甚至打击结肠癌。例如,它可能会阻止这种疾病通过保持结肠成为殖民地,这两个问题的细菌,或通过制定药品或疫苗,目标毒素。研究人员可能最终能够阻止恶性级联的针对一个或多个不同的分子球员增加结肠炎症的发生。研究人员也正在努力更好地理解为什么免疫系统允许持续的炎症。

---

---