化学家在乳腺癌耐药设计

Jung-Mo Ahn博士,化学和生物化学副教授德克萨斯大学达拉斯,设计了一个小分子,可以帮助乳腺癌患者来说,目前的治疗不再工作。

在最近发表的一篇论文在线期刊eLife,安和他的同事们描述他们的方法来设计分子以及实验表明其有效性在停止难治性的进展乳腺癌细胞在隔离和在动物模型中。

根据美国国家癌症研究所,约有80%的乳腺癌妇女依赖雌激素生长。这些患者的乳腺癌细胞含有蛋白质称为雌激素受体(ERs)结合激素和燃料癌症的发展。

对于这些雌激素受体阳性患者,治疗通常需要两条途径之一:抑制药物治疗,身体分泌的雌性激素,或药物与雌激素受体结合,阻止激素附加。

然而,在一些病人,乳腺癌成为抗雌激素阻断治疗。当雌激素受体在乳腺癌细胞突变和改变形状,没有附加的药物。有或没有基因突变,受体仍然需要招募其他蛋白质的细胞,称为co-regulators,促进肿瘤的生长。

“雌激素绑定后,雌激素受体与其他蛋白质像co-regulators刺激癌细胞的生长,”安说。“阻止这些co-regulators新模式的行动,可以克服治疗障碍。”

抑制癌症

复合安设计,称为ERX-11,明显和选择性地破坏众多co-regulators的交互雌激素受体在乳腺癌细胞,包括therapy-resistant癌细胞。结果是阻止癌症扩散,增加癌细胞死亡。

安,研究小分子靶向蛋白质-蛋白质之间的关系近十年来,发达ERX-11使用基于结构的合理的设计方法。他的研究小组研究了详细的化学结构关键co-regulators表面的雌激素受体。然后设计了一个小分子“模板”,适合像绷带在受体上的面积co-regulators码头。

“基本上,我们看一个特定的网站,这些蛋白和受体握手,”安说。“我们不是试图复制整个,大型co-regulator蛋白质,只是小表面界面与受体。他们的想法是,即使受体变异,这些小的表面仍然可行。”

合理药物设计:一个简化的方法

到达ERX-11设计,安的研究小组进行了计算机模拟,缩小了领域少数分子,他们预测工作。他的实验室,包括研究科学家Tae-Kyung Lee博士和化学研究生比Manandhar,只有几个候选化合物合成之前他们发现“遭受打击,”安说。

“理性的设计方法的优点是,我们不是从数以千计的化合物和检查他们的效率,”安说。“生物学和化学都参与药物发现,简化我们的化学专业知识是关键的过程。”

安集团之前利用理性药物设计方法开发了一个潜在的治疗前列腺癌的化合物。

测试ERX-11分子,安与合作者包括Ganesh Raj博士的泌尿学和药理学教授哈罗德·c·西蒙斯UT西南医学中心的综合癌症中心,以及Ratna Vadlamudi博士,但健康科学中心妇产科教授在圣安东尼奥。

“由于其独特的设计,ERX-11运作非常不同与其他化合物目前在临床试验中,提供了一个潜在的替代治疗乳腺癌的方法,”安说。“最终我们可以开发分子类似ERX-11治疗其他类型的癌症。”

安和他的同事们继续改善ERX-11,并评估新一代复合,安希望将更加有效。

“另一个美丽的这个分子是不难合成,因此这是一个大量药物临床试验当然是可行的,”他说。