科学家证明路径连接基因组健康组织和疾病
我们的基因组有助于确定我们是谁——无数的个体间差异编码组织的复杂性和功能在整个身体。以来科学家首次解码人类基因组的草案超过15年前,许多问题有徘徊,其中两个一直在解决一个主要由普林斯顿大学计算机科学家新的研究共同:它是可能的,尽管数十亿的遗传信息的复杂性和人们之间的差异,发展机械模型为健康的身体功能如何?此外,该模型可以用来了解某些疾病出现?
10月11日,科学家是最接近未交付的回答“是的”。An international consortium of researchers in the Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium published findings about how遗传变异影响基因调控在44人体组织类型。发表在杂志上自然,数据有助于建立一个基线的理解基因的角色在维持人体组织的多样性。研究人员称这项工作表明,事实上,multi-tissue multi-individual数据可以用来识别基因调控的机制,有助于研究复杂疾病的遗传基础。
导致这些结果的研究是为了更好地理解基因调控的一部分表达式由GTEx财团,国立Health-funded集团,其中包括研究人员从80年左右机构成立于2010年。
“终极的目标是理解基因表达和基因调控的组织类型的多样性,”芭芭拉·恩格尔哈特说,助理教授在普林斯顿大学计算机科学系,他是四个相应的论文的作者之一,GTEx首席研究员。“这绝对是至关重要的理解失调可能导致疾病。”
科学家们只有开始显示,例如,如何在我们的22000个基因的遗传变异,以及“非编码”的基因组区域——帮助塑造复杂的特征,从一个人的身高是否他或她的发展自闭症。此外,科学家们试图了解多种基因和环境之间的相互作用。同一个未知数适用如何遗传变异导致疾病如精神分裂症和帕金森病。
分离这些复杂性首先需要描述如何健康组织功能,进而要求组织样本。为了获得这些样本,GTEx人员要求家庭成员同意后收集50个不同的小块后立即组织捐赠者的死亡。从各种器官和血液样本,包括十个大脑分区。这个工作代表数据在449个捐助者。
“这些类型的组织从健康生活捐助者非常困难,”恩格尔哈特说。“无尽的感谢捐赠者,我们有这些样品作为资源。我们现在可以解释观察到的基因型与疾病之间的关系通过观察基因型的影响导致疾病的风险更高基因表达水平针对疾病的组织,包括大脑。”
尽管研究仍在进行中,这一最新研究代表了迄今为止最大的分析,包括超过7000个组织样本。恩格尔哈特的小组负责映射关系的遗传变异和基因表达水平在不同的染色体,一个连接被称为“trans-expression数量性状基因座(trans-eQTLS)。”In contrast, cis-eQTLs—which account for the majority of genetic variation that affects gene expression—regulate genes located nearby on the same chromosome. Trans-eQTLs in particular have proven especially difficult to identify because of their biological and statistical complexity, Engelhardt said, but they might hold clues for explaining complex traits in a more comprehensive way than cis-eQTLs.
恩格尔哈特和她的小组的作用研究包括映射和解释trans-eQTLs中标识组织样本。清算后的样本方差由于技术构件可能混淆的结果,他们执行3.5万亿统计测试每一个突变基因表达的基因组相比,每一个在每一个44的组织。他们使用额外的统计技术来正确的误报数据,造成数百trans-eQTLs。在这项研究中,他们另外确认附近的遗传变异的形式cis-eQTLs影响样品大约50%的基因的表达。这项工作表明,然而,这一数字将攀升至接近100%时添加更多的样品。
”产生的广泛的目录GTEx财团让我们更近一步的监管码解码基因组,“Yoav吉拉德说,芝加哥大学的遗传学家,他没有参与这项研究,但科学评论家在纸上。“遗传变异对基因表达的影响正逐渐变得清晰。”
trans-eQTL变体研究透露,是特别感兴趣的是一个突变增加甲状腺癌的风险。它坐落thyroid-specific转录因子,一种蛋白质,这种蛋白质调节基因表达在甲状腺的速度。在这项研究之前,广泛的影响thyroid-specific转录因子,称为FOXE1,转录水平的基因特征并不好。研究人员能够复制这一发现通过比较健康的甲状腺组织500年GTEx样本甲状腺肿瘤,癌症基因组图谱编制,并给予支持广泛的FOXE1对细胞状态的影响。
这些发现,“我们可以开始考虑如何具体目标基因用于创建治疗甲状腺癌,”恩格尔哈特说。“许多甲状腺疾病会影响改变thyroid-specific转录因子的表达水平,所以我们要更仔细地调查FOXE1将来工作。”
虽然这项研究代表了一个强劲的开局对于理解eQTLs如何影响基因调控和表达,恩格尔哈特指出,她和她的同事们还没有足够的样品了解trans-eQTLs一样深。GTEx财团目前正在分析,包括近三倍的样品作为当前的研究。此外,他们希望尽快把该项目扩展到新的,少数群体和建立在现有的工作。
“这个数据集的值是在理解和解释结果在全基因组研究中,”恩格尔哈特说。“它已经非常有效地理解遗传疾病,希望作为一个资源,它与更多的样品继续改善
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