检查点封锁可能是疟疾免疫的关键

一种阻止免疫系统攻击癌症的分子可能对疟疾起着类似的作用。爱荷华大学卡弗医学院的研究人员进行的一项新研究表明，在感染期间，在正确的时间靶向这种分子可以让老鼠迅速清除疟疾。重要的是，接受治疗的小鼠也对疟疾产生了持久的免疫力。

这种分子是一种叫做抗细胞毒性t淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)的检查点蛋白。在癌症中，CTLA-4是防止癌症抑制免疫系统的新免疫治疗药物的靶标。这项新研究发表在自然医学， UI研究人员表明CTLA-4是由一个子集表达和释放的免疫细胞称为调节性T细胞(Tregs)参与免疫抑制。

“人们早就知道疟疾与巨大的免疫抑制反应有关，但没有人知道其机制，”该研究的第一作者、联合国助理研究科学家Samarchith (Sam) Kurup博士说。

“CTLA-4分子干扰了适当的免疫激活，”约翰·哈蒂博士解释说，他是UI微生物学和免疫学教授，也是该研究的高级作者。“具体来说，它会干扰几种T辅助细胞的功能，而T辅助细胞的作用是驱动针对疟疾的免疫反应。”

在大多数发展中国家，疟疾是一种严重的、危及生命的疾病。每年有2亿疟疾病例，近50万人死于疟疾。的疟疾寄生虫它通过蚊子叮咬传播，在血液中存在很长时间。关键的是，尽管有药物可以治愈这种感染，但人类不会对感染产生免疫力，这意味着一个人可能年复一年地再次感染疟疾。多次感染最终会使一个人对这种疾病的严重症状产生抵抗力，但是当这个人——通常是小孩子——经历最初的几次感染时，这种疾病可能是致命的。

疟疾干扰免疫反应

在大多数传染性疾病中，一组被称为T辅助细胞的免疫细胞数量增加，与B细胞合作产生清除感染的抗体，然后留下记忆T细胞和B细胞来防御同一病原体的再次感染。

这在疟疾中不会发生。相反，有一段时间辅助性T细胞的扩增停止。在那个关键时期，研究人员发现Treg的数量增加了。

“我们观察到，当T辅助细胞停止上升时，Tregs上升，这表明了一种时间关系，这表明了一种功能关系的可能性，”兼任UI病理学教授的Harty说。

当UI团队消除血液期疟疾感染小鼠体内的Treg细胞时，辅助性T细胞的扩增没有趋于平稳;它们不断扩张，更快地清除了感染。

进一步的实验表明treg抑制正常免疫反应通过持续表达和脱落CTLA-4分子，干扰T辅助细胞的正常免疫功能。它还会干扰另一组辅助T细胞(滤泡T细胞)辅助细胞)，其工作是帮助制造抗疟疾的抗体。

“treg通过CTLA-4分子干预这些过程，”Harty说。

在血期感染的适当时间阻断CTLA-4可以治愈小鼠的感染，并提高对再次感染的免疫力。它甚至还能抵御另一种更致命的疟疾寄生虫的攻击。

Harty实验室之前的工作发现，在疟疾感染的后期阻断一种叫做PDL1的不同检查点蛋白也能改善宿主对疟疾的免疫反应。这项新研究表明，CTLA-4途径在疟疾感染的早期阶段发挥作用，并表明这两种途径并不重叠。

“这两种途径都阻碍了免疫系统的适当激活，但以不同的方式，针对不同的相互作用，在不同的时间点，”Harty说。“我们对这些通路的运作方式和时间了解得越多，我们就越有可能拯救它们。”

老鼠和人

Harty和Kurup很快指出，在老鼠身上的发现通常不容易转化到人类患者身上，但是获得独特的人类数据可能有助于确定CTLA-4的发现是否与人类有关。

Harty与Peter Crompton合作了大约十年。Peter Crompton是美国国立卫生研究院(NIH)的一名科学家，在非洲国家马里研究疟疾患者。克朗普顿的同事们工作的诊所年复一年地追踪大约700名儿童。在疟疾流行的每个雨季，儿童都会被诊断出疟疾并接受治疗，研究小组还会收集血液样本用于免疫学研究。

“这对我们来说是一个非常有力的资源，”哈蒂说。“当我们看同样的血液样本时感染我们在小鼠中研究的时间框架，我们看到一些相同的免疫变化(treg扩增和CTLA-4上调)也发生在人类身上。这并不能证明一切都是一样的，但在我们现有的分辨率水平上，存在一些合理的相似性。”

库鲁普说:“实际上，我们已经证明存在一种可以靶向的途径，尽管作为癌症免疫疗法可用的CTLA-4阻滞剂过于昂贵且不切实际，无法用于疟疾，但可能存在这种免疫途径的其他部分，可以使用其他药物或小分子靶向，以产生同样的效果。”

的疟疾寄生虫善于对直接针对它的抗疟疾药物产生耐药性，这种情况已经一次又一次地发生了。UI方法侧重于调节或改善宿主的免疫反应。

哈蒂说:“这种寄生虫无法对它产生抵抗力。”