药物试验有望治疗致命的神经疾病
一项小型临床试验的结果显示，有希望治疗一种罕见的神经退行性疾病，这种疾病通常会在20岁之前导致患者死亡。这种疾病被称为尼曼-匹克C型(NPC)，会导致胆固醇在神经元中积聚，导致大脑功能逐渐丧失。在药物试验中，研究人员已经证明，用一种叫做环糊精的糖分子治疗可以减缓疾病的进展。
这项研究由圣路易斯华盛顿大学医学院和美国国立卫生研究院(NIH)尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康与人类发展研究所的研究人员领导，于8月10日发表在《美国医学杂志》上《柳叶刀》．
“我们惊讶地发现，有证据表明，这种疗法可以减缓疾病的进展，在某些情况下，特别是可以恢复一些功能语言，”第一作者Daniel S. Ory医学博士说，他是圣路易斯华盛顿大学医学院心脏病学的Alan A.和Edith L. Wolff教授。“在神经退行性疾病中，治疗无法恢复已经死亡的神经元。但如果一些脑细胞功能失调，而不是死亡，这种药物似乎可以恢复部分功能。”
这一发现是美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心为寻找罕见和被忽视疾病的新疗法而努力的结果。鼻咽癌的发病率约为10万分之一，但奥里指出，这种疾病的诊断不足，基因研究表明，真实发病率接近4万分之一。
鼻咽癌特有的胆固醇堆积可以影响大脑以外的器官，如肝脏和脾脏，但神经系统症状通常首先表明出了问题。发病年龄差异很大，但在儿童早期可能出现学习迟缓和笨拙，随后是大脑功能的进行性丧失，包括丧失运动控制、听力、语言和认知能力。大多数患有这种疾病的患者在症状出现10至15年后死亡。
在联合的1 / 2期临床试验中，14名年龄在4 - 23岁、表现出神经症状的鼻咽癌患者被给予环糊精，给药至患者体内脊柱每月一次，持续12至18个月。另外三名患者每两周在脊柱内注射环糊精，持续18个月。由于环糊精不会从血液中进入大脑，必须通过腰椎穿刺将药物注射到脊柱中，这是一种门诊手术，通常被称为脊柱穿刺。这项研究没有一个接受安慰剂的对照组，因此研究人员将患者的进展与过去鼻咽癌患者收集的历史数据进行了比较。
医生使用一种专门的评分系统来衡量疾病进展．它被称为NPC神经严重程度评分，有助于评估眼动、步态、言语、吞咽、精细运动技能、认知、听力、记忆以及癫痫发作的存在和严重程度。在每个类别中，患者可以得到0到5分，0分表示功能正常，5分表示该类别的功能严重残疾或丧失。
过去鼻咽癌患者的历史数据显示，患者的得分增加了，这意味着疾病恶化了，平均每年2.9分。相比之下，参与试验的患者的分数平均每年增加1.2分，这一差异具有统计学意义。与历史数据相比，这些改进主要体现在步态、认知和语言方面。
“一些患者在开始这项试验时还不能说话，现在他们能说话了，”Ory说。“下降的速度正在放缓，但我们惊讶地看到在一些类别上出现了改善的趋势。与历史数据相比，本研究中有一半患者的神经系统严重程度评分有所改善或没有恶化。”
在试验过程中，14名患者中有7名患者在一到两个类别中的得分比他们自己在这些类别中的基线得分提高了1分。其余7个科目的分数要么保持不变，要么不断恶化。不过，平均而言，他们的评分比历史对照组的患者恶化得要少。
然而,听力损失是鼻咽癌的症状之一，也是该药的主要不良反应。
“环糊精治疗加速了听力损失，这已经是这种疾病自然发展的一部分，”Ory说，并补充说，根据在动物身上进行的药物测试，研究人员预计听力损失是一种副作用。
Ory说:“在开始试验之前，我们与NPC社区的患者和家属以及食品和药物管理局(FDA)广泛讨论了这个问题。”“导致听力损失的疗法并不理想。但由于这种疾病本身会导致听力损失，我们认为这种副作用可能是一种合理的权衡，因为这种疾病也会导致听力下降和死亡。”
奥里补充说，患者能够使用助听器来维持生活质量。
环糊精是一种糖分子，长期以来一直被用作许多其他药物的次要成分，因为它有助于药物化合物在水中溶解。它也是Febreze的有效成分，Febreze是一种家用空气清新产品，可以消除异味。在鼻咽癌中，胆固醇被困在称为溶酶体的细胞区室中。环糊精似乎可以释放被困住的胆固醇，使其代谢并从细胞中移除。另一种名为miglustat的药物也显示出减缓鼻咽癌进展的证据。尽管miglustat在欧洲、加拿大和其他一些国家被批准用于治疗鼻咽癌，但fda以需要更多数据为由，拒绝批准其在美国用于治疗鼻咽癌。
除了证明这个疾病奥里和他的同事评估了血液中的生物标志物测量结果，这些测量结果表明，这种药物可以从大脑中去除胆固醇。这些生物标记物提高了早期诊断的可能性，因为某些化合物的水平在健康人和鼻咽癌患者之间存在差异，甚至在症状出现之前。考虑到早期诊断，研究人员正在继续使用从纽约新生儿取样的标准血液斑点进行新生儿筛查测试。
但是，在这种筛查测试被广泛采用之前，研究人员必须证明对患有这种疾病的新生儿有有效的治疗方法。基于这次试验的结果和过去的工作，Ory说一个更大的三期临床试验-随机和对照-已经在研究环糊精的治疗病人全国人大。
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