作用更快的抗抑郁药可能终于触手可及了

大脑中的一些活动模式可能是危险的，会产生持续的黑暗情绪，耗尽人们的动力、快乐和希望。在过去的30年里，像百忧解或左洛复这样的药片——统称为选择性血清素再摄取抑制剂(ssris)——为数百万美国人提供了一种摆脱抑郁沉重外衣、获得更健康精神状态的方法。

这些药物被设计用来增加神经细胞血清素是一种帮助大脑调节某些情绪的化学物质。然而，研究人员仍然不清楚这些药物是如何调节紊乱的大脑化学物质的，也不知道如何让它们更好地工作。

现在，洛克菲勒的一组科学家首次描述了SSRIs是如何通过靶向一种特定类型的神经细胞来启动它们的作用的。他们的研究结果上周发表在神经元这项研究可能为研制新的抗抑郁药提供了一条途径，这种抗抑郁药不仅比现有的抗抑郁药更安全，而且起效更快。

领导这项研究的神经科学家、诺贝尔奖得主保罗·格林加德(Paul Greengard)的实验室助理研究员卢西安·梅德里汉(Lucian Medrihan)解释说，虽然现有的ssri类药物可以在几小时甚至几分钟内产生中等效果，但大多数人直到服用药物相当长一段时间后才会真正开始感觉好转——这是治疗临床抑郁症的主要缺点。这些药物还可能引起一系列不舒服的副作用，包括恶心、头晕、体重增加和性功能障碍。

找到重要的细胞

SSRIs背后的基本思想相对简单。当一个神经元释放血清素给另一个细胞发出信号时，它通常会重新吸收过量的神经递质，防止它在两个神经的空间徘徊细胞见面。药物会干扰这一清除步骤，本质上延长了信号。

然而，由于大脑内在的复杂性，接下来会发生什么一直是神经科学家们难以解决的难题。

至少有1000种神经元可能会受到血清素激增的影响，而且它们的反应并不都一样——比如，有些会被触发，而另一些会平静下来。格林加德实验室的高级研究员Yotam Sagi说:“这是因为在不同的神经元中，有14种血清素受体以不同的组合形式存在。”细胞对神经递质的反应取决于它所携带的受体大杂烩。

Sagi和Medrihan着手鉴定SSRIs抑制抑郁症的最早的分子步骤。为了缩小搜索范围，他们锁定了大脑中一个叫做齿状回以及一组被称为胆囊收缩素(CCK)表达神经元的特定细胞，他们怀疑这些细胞受到ssri诱导的血清素变化的影响。

使用一种叫做翻译核糖体亲和纯化的技术，由洛克菲勒研发纳撒尼尔Heintz和Greengard, Sagi能够识别CCK细胞上存在的血清素受体。“我们能够证明一种被称为5-HT2A的受体对SSRIs的长期效果很重要，”他说，“而另一种5-HT1B介导了它们效果的开始。”

这可能是缓解抑郁的第一步

接下来，Medrihan设置了一系列复杂的实验，看看他是否可以通过操纵活体小鼠的CCK神经元来模拟SSRI反应。他用化学遗传学抑制了这些细胞的活动，这是一种可以随意开关神经细胞的技术，并在小鼠大脑中放置了微型电极面板。然后，他监测了齿状回中其他神经元的放电情况。“仅仅在五年前，这项研究是不可行的，”他谈到所涉及的方法时说。

结果是明确无误的:当小鼠的CCK神经元被抑制时，介导对SSRIs反应的相同神经通路被激活。在靶向这些细胞的过程中，科学家们似乎在没有药物本身的情况下，重新创造了一种类似百忧解的加速反应。

他们还进行了行为实验，把老鼠放在游泳池里，监测它们的游泳模式。在CCK神经元被短暂沉默后，这些没有接受任何药物治疗的动物的行为与其他接受百忧解治疗的小鼠相似:它们带着长时间的热情游泳。

文森特·阿斯特教授格林加德说，这项研究解决了该领域的一个重要问题。他说:“大脑中许多不同类型的突触都使用血清素作为神经递质。”“一个非常重要的问题是确定抗抑郁药物在无数神经元中的哪个位置开始起药理作用。”

这些发现将齿状回中的CCK神经元确定为感兴趣的位点，将促进科学家对SSRI抗抑郁药物如何起作用的理解，并且“也应该促进新型有效和选择性药物的开发，”Greengard说。这种未来的疗法可能会比现有的ssri类药物起效更快，而且可能产生更少的副作用。