人类免疫多样性核算增加了基本免疫研究的临床相关性

小鼠模型在许多方面提出了对免疫功能和疾病的理解，但他们未能考虑人类免疫反应的自然多样性。结果，实验室中获得的见解可能丢失在翻译中。在他们最新的研究中，La Jolla过敏和免疫学研究员的研究人员开发了一种模拟人类免疫变化的新方法，克服了传统小鼠模型的局限性。

"Immunologists rely on inbred mice that are kept in a sterile environment but that's not how humans live. In any given human population, you have a natural variation of human immune responses," says postdoctoral researcher and first author Konrad Buscher, M.D. "The main question becomes how do we bridge the resulting gap between bench and bedside? Accounting for natural diversity may be a simple tool to improve the translation of immunological research findings from mice to humans."

2017年7月24日出版，问题自然通信, Professor Klaus Ley, M.D., who led the study, and his team identify gene markers that directly correlate with the outcome of inflammatory and malignant diseases in humans, including survival of osteosarcoma, melanoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), Burkitt lymphoma and large-cell lung carcinoma. Their findings emphasize that accounting for immune diversity is a critical factor to increase the success rate of predicting disease outcomes based on immune cell measurements.

传统上，研究人员依赖于近交鼠标菌株，以深入了解人类疾病的复杂世界，同时减少了所谓的实验噪声。“如果你拍了一个黑色，每一个棕色或一只白色的鼠标都会在同一测定中给你一个不同的答案。例如，如果你接种疫苗，他们的反应会不同，这会产生很多实验噪音，”莱伊。“但是，当您考虑患者时，甚至是健康的人，我们都不同。“

为了让这些差异对有价值的信息，LJI研究人员积极地接受了实验噪音。Buscher代替分析单个近交鼠标应变，转向混合鼠标分集面板（HDMP）。该小组由Co-Ardons aldons J. Lusis，博士学位，洛杉矶大学的医学，人类遗传学和微生物学，免疫学和分子遗传学制定。

HDMP是一个大约100个不同的面板近交鼠标菌株这镜像人口中发现的遗传和免疫多样性的广度。“你可以将小组视为一百种不同的患者，或健康的人”，“解释布豪尔。

Buscher，Lusis，Ley等研究了腹部巨噬细胞的激活模式的自然变化，免疫系统的多功能成员。专业吞噬细胞，它们清除磨损细胞和细胞碎片;调查外国入侵者的组织表面;吞噬细菌和癌细胞;增加或安静下来炎症并招募免疫系统的其他成员。

从HDMP中分离的83种不同的小鼠菌株中分离的巨噬细胞暴露于脂多糖（LPS），是外壁的主要成分革兰氏阴性细菌，衡量他们对强烈炎症的反应。革兰氏阴性细菌是广泛的不同疾病的原因，包括食物中毒，霍乱，结核病和牙周炎等许多其他疾病。

“从根本上说，当免疫系统面临着革兰氏阴性细菌时，它可以通过两种方式处理这种情况：要么非常生气，试图杀死细菌，或者它可以试图留下它，“莱伊解释道。“这两种策略都带着一定的风险，但长期的进化历史已经投保小鼠和人们可以以任何一种策略生存。”

作为研究的一部分分析的LPS诱导的巨噬细胞反应覆盖了整个光谱 - 根据小鼠菌株，从非常侵略性（LPS +）到非常耐受性（LPS-）。该LPS +和LPS指定与Charles D. Mills Indo Charles D. Mills的M1和M2名称有关。接下来，研究人员询问哪种基因在每种响应类型期间有效，以鉴定与LPS响应性相关的基因签名。然后，Ley和他的团队在各种人类基因表达数据集中训练了这些基因签名，并发现它们与人类疾病结果强烈相关。

例如，巨噬细胞富集在耐荷敏基因中，而类风湿性关节炎患者的巨噬细胞对LPS侵略性强烈倾斜。对于健康人群的肾脏，对狼疮红斑病患者患者的巨噬细胞也是如此。

由于已知小鼠和具有侵略性表型的人在抗击癌症 - 虽然它们更容易被心血管疾病的影响 - 科学家专门询问LPS响应程度是否可以预测肿瘤存活。在分析来自39种不同肿瘤类型的18,000个活检的数据后，他们发现LPS +基因签名与生存率强烈相关，而LPS-签名与癌症死亡相关。这些模式在许多不同类型的癌症中是显着的，包括骨肉瘤，黑素瘤，慢性淋巴细胞白血病，Burkitt淋巴瘤和大细胞肺癌。

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