榨汁的T细胞与小分子增强免疫反应对黑色素瘤

“榨汁”Th17细胞与fda批准的小分子β-catenin p110δ抑制剂在体外扩张收养T细胞治疗(ACT)深刻地改善他们的治疗特性,报告调查人员在南卡罗莱纳医科大学的(音乐)发表的一篇文章中在线打印前4月20日,2017年江森自控的洞察力。

法案包括收获T细胞,迅速放大和/或修改他们在实验室提高抗癌能力,然后reinfusing他们回到病人增强抗癌免疫力。面临的一个挑战行为,T细胞在实验室的快速扩张会导致他们年龄和磨损,降低再输注后他们长寿。

“榨汁”Th17细胞与fda批准的小分子增强他们的能力,功能和干细胞(差异化)质量,建议他们将持续更好的再输注到患者后,也减少了调节性T细胞在肿瘤微环境中,可以直言不讳的免疫反应。这些发现强调小说的调查途径对于下一代免疫疗法,包括疫苗、检查点调节器,和行动。

“这是令人兴奋的,因为我们可以克服的一些延误和缺点在实验室快速扩张,”资深作者水晶m .保罗解释说,博士,副教授免疫学和赋予彭主席皮肤科音乐和音乐的成员目的就是癌症中心。“我们可以使用更少的细胞(行为)因为我们可以医学“果汁”这些T细胞,使它们更适合在肿瘤微环境压迫。”

建筑在他们之前发现这个理事会聚集有关是至关重要的对人类TH17细胞生成和提高他们抗肿瘤活性音乐研究团队由保罗和包括博士后Kinga Majchrzak报告第一次,再利用fda批准的小分子药物,抑制两个ICOS-induced途径大大提高了T细胞的抗肿瘤能力。

几个Wnt /β-catenin和P13Kδ通路的生物属性导致团队怀疑他们支持Th17细胞抗肿瘤活性。例如,这些途径都活跃在调节T细胞细胞因子在免疫反应和生产促进自我更新造血干细胞(肝星状细胞)和维持肝星状细胞处于未分化状态。所以,他们设计了一系列的实验来确定这两个通路也活跃在增强Th17抗肿瘤内存和有效性。

为了测试这个想法,他们活性抑制PI3Kδ和β-catenin Th17细胞(使用idelalisib[卡尔- 101]阻止PI3Kδ通路和吲哚美辛[印度]抑制β-catenin)预测,这将削弱Th17细胞的抗肿瘤活性。令他们吃惊的是,相反的发生。ICOS-stimulated Th17细胞治疗在体外与卡尔- 101 +挪作他用引起了对黑色素瘤小鼠的抗肿瘤反应更有效。

“我的博士后学生来找我,说,‘我想我犯了一个错误,因为数据是相反的方向我们原来预测!”保罗说。“那么,她多次重复了这个实验,但我们一直得到相同的结果。数据显示,使用药物来抑制这些途径实际上Th17细胞更好的在杀死肿瘤。”

研究小组发现,Th17细胞治疗cal - 101表达FoxP3较少,表明药物抑制Treg转换在维持中央存储器像Th17细胞。这一发现非常重要,因为Th17细胞的表型可塑性体内允许他们转换亚群或Th1细胞抗肿瘤性能较弱。这些数据表明,卡尔- 101治疗可以阻止这些不良治疗表型和的发展,因此,提高T细胞的抗肿瘤活性。

而发现最初直觉和令人困惑的从机械的角度来看,回顾过去保罗认为,他们是有意义的。“从本质上讲,T细胞更年轻,”保罗解释说。“我们知道,T细胞用于行为随着时间的推移年龄和磨损。这些药物维持他们的青春和功能。他们能把所有的属性他们年轻时扩大更好、更多的功能和处理压迫肿瘤微环境更好。”

发现现有的fda批准的药物阻断p110δ和β-catenin可以使T细胞更有效的肿瘤杀手体内为圣保罗队是一个令人兴奋的前景。“从临床的角度来看,这一发现表明,治疗可以改善行动的有效性通过简单用现成的药物治疗。它打开了很多新的下一代免疫疗法试验调查渠道,”她说。

“这项研究提供了巨大的承诺治疗患者的严重形式的皮肤癌,”德克·m . Elston说,医学博士、部门的主席皮肤病和皮肤外科在音乐。

保罗在这项技术上拥有专利这个理事会信号在T细胞过继转移疗法(9133436),和保罗,Majchrzak,鲍尔斯和J.S.二对药品专利药物组合或遗传策略,灌输耐用抗肿瘤T细胞记忆和活动(专利申请P1685)。