基因沉默有望治疗两种致命的神经疾病
在两项针对小鼠的研究中，研究人员发现，一种能够对抗导致2型脊髓小脑性共济失调(SCA2)基因的药物，也可能被用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。两项研究都发表在该杂志上自然由国立卫生研究院下属的国立神经疾病和中风研究所(NINDS)资助。
“我们的研究结果给我们带来了希望，也许有一天我们能够治疗这些毁灭性的疾病，”犹他大学的Stefan M. Pulst医学博士、医学博士说，他是神经学教授和主席，也是其中一项研究的资深作者。1996年，普尔斯特博士和其他研究人员发现，共济失调素2基因的突变会导致2型脊髓小脑性共济失调症，这是一种致命的遗传性疾病，主要损害大脑中名为小脑的部分，导致患者在平衡、协调、行走和眼球运动方面出现问题。
在这项研究中，他的团队发现他们可以通过在老鼠大脑中注射一种药物可以抑制共济失调蛋白2基因。在伴随的研究中，研究人员表明，将同样类型的药物注射到老鼠的大脑中老鼠预防了与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)相关的早期死亡和神经问题。肌萎缩性侧索硬化症是一种瘫痪性的致命疾病。
“令人惊讶的是，共济失调蛋白2基因可能是打开肌萎缩性侧索硬化症和其他神经疾病治疗的万能钥匙，”斯坦福大学副教授、第二项研究的资深作者亚伦·吉特勒博士说。2010年，吉特勒博士和同事们发现了共济失调蛋白2突变与渐冻症之间的联系。
他们使用的药物类型被称为反义寡核苷酸．就像拉链上一排不完整的牙齿一样，这些药物是DNA的短序列，旨在与信使RNA分子携带的基因指令的一部分结合。这阻止了细胞制造蛋白质，这一过程被称为基因沉默。
“我们的反义寡核苷酸阻止细胞读取共济失调蛋白2基因的蓝图，”Daniel R. Scoles博士说，他来自犹他大学，是SCA2研究的主要作者。
一种反义寡核苷酸药物已被美国食品和药物管理局(Food and drug Administration)批准用于治疗脊髓性肌肉萎缩症，这是一种导致儿童手臂和腿部肌肉无力和恶化的遗传性疾病。研究人员正在进行基因沉默药物治疗几种神经系统疾病的安全性和有效性的早期临床试验，包括亨廷顿舞蹈病和一种遗传性肌萎缩性侧索硬化症。
“反义寡核苷酸为研究人员研究许多疾病的潜在原因和开发基因靶向治疗提供了一个有前途的工具，”NINDS的项目主任Amelie Gubitz博士说。
与SCA2相关的共济失调蛋白2突变导致该基因有多谷氨酰胺扩增，即三字母遗传密码CAG的重复拷贝串，CAG代表氨基酸谷氨酰胺。平均而言，弦长患者的症状出现得更早，也更严重。只有27-33次重复的人不会产生SCA2，但患ALS的风险会增加。
普尔斯特博士的团队与一家制药公司合作开发反义寡核苷酸，使共济失调蛋白2基因沉默，而不是CAG重复。然后，他们测试了两组小鼠的寡核苷酸，这些小鼠通过对小脑神经元进行编程，使其产生突变的共济失调蛋白2，从而通过基因工程使其出现与SCA2相关的问题。
在这两个系中，寡核苷酸似乎是有效的。注射了这种药物的老鼠比服用安慰剂的老鼠在旋转杆上行走的时间更长。电记录显示，这种药物使小脑神经元的放电模式恢复正常。除了降低共济失调蛋白2基因水平外，研究人员还发现，这种药物还恢复了一些似乎因突变共济失调蛋白2而降低的基因水平。
与此同时，吉特勒博士的团队用不同的老鼠来测试通过抑制共济失调蛋白2来对抗肌萎缩性侧索硬化症的想法。这些小鼠经过基因改造，产生大量人类版本的TDP-43，这是一种正常调节的蛋白质基因．研究人员之所以对这些小鼠进行调查，是因为肌萎缩侧索硬化症患者的神经元通常含有有毒的TDP-43簇。这些老鼠很快就会出现行走障碍，并过早死亡。吉特勒博士的团队及其合作者先前对酵母和苍蝇的研究表明，突变的ataxin 2可能控制TDP-43的毒性。
与安慰剂相比，将反义寡核苷酸注射到新生小鼠的神经系统中，它们的平均寿命延长了35%，并提高了它们的行走能力，同时降低了大脑和脊髓中的共济失调蛋白2基因水平。
研究人员通过将TDP-43小鼠与基因上没有共济失调蛋白2基因的小鼠杂交来消除共济失调蛋白2，也看到了类似的结果。后代比TDP-43小鼠活得更长，走得更好。后代的大脑中有毒的TDP-43簇也比TDP-43小鼠少。
“多年来对酵母和苍蝇的研究为这些令人兴奋的结果奠定了基础，”Daniel Miller博士说，他是NINDS的项目主任。“他们证明，对简单疾病模型的严格研究可以带来强大的洞见，帮助我们理解并潜在地治疗似乎无法治愈的疾病。”
Drs。Pulst和Gitler一致认为，在他们团队使用的反义寡核苷酸类型能够在患者身上进行测试之前，还需要进行更多的研究。这两个实验室目前正在进行进一步的临床前实验。
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