科学家发现可能的阿喀琉斯之踵难治性癌症

科学家们识别两个信号蛋白在肿瘤细胞,使它们抵抗化疗,化疗和表明,阻止蛋白质消除人类白血病小鼠模型。

3月20日在报告结果自然医学,辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员表明,阻断信号蛋白c-Fos和Dusp1联合治疗可能治愈多种kinase-driven,难治性白血病和固体肿瘤癌症。

这些包括急性髓系白血病FLT3基因(AML)引发的肺癌了表皮生长因子受体基因和PDGFR HER2-driven乳腺癌,BCR-ABL-fueled慢性骨髓性白血病(CML),根据穆罕默德·阿扎姆博士,首席研究员和成员分工实验血液学和癌症生物学。

“我们认为,在未来五年内我们的数据将改变人们的思考方式癌症发展和靶向治疗,”阿扎姆说。“这项研究确定的潜在弱点kinase-driven癌症和我们提出的是治疗,不仅治疗。”

的弱点是一种常见的通道在细胞(一种信号节点),似乎需要生成癌症细胞白血病和实体肿瘤。节点是由信号蛋白c-Fos Dusp1,根据研究的作者。研究人员发现c-Fos和Dusp1进行全球基因表达分析小鼠白血病细胞和人类的慢性粒细胞白血病(CML)细胞捐赠的病人。

CML由酶是一种血液癌症酪氨酸激酶,这是由bcr - abl融合基因。这种融合基因易位染色体的产品涉及BCR(22号染色体)和ABL基因(染色体9)。分析人类CML细胞显示了极高水平的c-FOS和DUSP1 BCR-ABL-positive化疗耐药细胞。

癌症卧铺细胞

癌细胞经常对变异的基因导致上瘾,比如bcr - abl kinase-driven慢性骨髓性白血病。大多数化疗工作通过阻断分子途径受到该病基因关闭过程。在CML的案例中,一个叫伊马替尼用于化疗阻断酪氨酸激酶,最初停止疾病。不幸的是,疗效是暂时的和白血病回来。

阿扎姆和他的同事在他们的CML模型从酪氨酸激酶信号支持细胞扩张和生长因子蛋白质(如白细胞介素IL3、白细胞介素6、等等),收敛于大幅提升c-Fos和Dusp1水平在癌症细胞。

这些分子一起工作维持生存癌症干细胞和微小残留病。休眠细胞等待在雷达屏幕上重新疾病通过收购额外基因突变后最初有效的化疗。

阿扎姆说Dusp1和c-Fos支持癌症干细胞的生存通过增加毒性阈值需要杀死他们。这意味着传统的伊马替尼化疗不会消除残留病的干细胞。医生不能增加化疗的剂量,因为它不针对Dusp1和c-Fos蛋白质调节毒性阈值。

针对c-Fos和Dusp1

识别c-Fos和Dusp1之后,作者在CML的老鼠模型测试了不同处理组合,人类CML细胞,小鼠与人类白血病细胞移植。他们还测试了治疗b细胞急性淋巴细胞白血病(b)。

治疗组合包括:1)个人疗法与酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼;2)独奏的抑制剂治疗c-Fos Dusp1;3)这三个组合——伊马替尼治疗以及分子抑制剂c-Fos Dusp1。

最初怀疑,伊马替尼治疗停止CML进展但白血病复发的继续存在残留病细胞。c-Fos和独自Dusp1抑制剂显著放缓CML治疗进展和长期生存在大多数老鼠但不治疗。治疗一个月c-Fos / Dusp1抑制剂与CML和伊马替尼治愈90%的老鼠,没有残留病的迹象细胞。

阿扎姆和他的同事也指向一个有趣的发现包括独奏c-Fos的删除和Dusp1治疗。这消除了信号蛋白的表达和足以阻止b发展,根除这种疾病小鼠模型。

下一个步骤

作者强调,因为这项研究是在实验室小鼠模型,进行治疗前需要额外的研究策略可以进行临床试验。

他们跟踪当前的研究测试c-Fos和Dusp1as治疗目标不同kinase-fueled癌症,包括某些类型的肺癌、乳腺癌和急性白血病的形式。