宾夕法尼亚大学的研究人员帮助解开胰腺癌对标准疗法的耐药性之谜

胰腺癌一直是最难治疗的疾病之一。现在，在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员阐明了这种癌症的主要耐药机制之一:肿瘤对治疗的反应引发的一种炎症，有助于保持肿瘤细胞的存活。

在放射治疗后阻断这种炎症，可以显著提高该疾病小鼠模型的存活率。

“这是在理解上向前迈出的一步胰腺癌首席研究员Gregory Beatty博士说，他是宾夕法尼亚大学血液学/肿瘤学助理教授，也是宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的成员。这项研究发表在一月号的临床癌症研究．

对治疗的强烈抵抗使得胰腺癌在最致命的癌症名单上名列前茅。在被诊断为胰腺癌常见类型的患者中，只有大约8%的人能再活5年。每年，美国约有4万人死于这种癌症，全世界有30多万人死于这种癌症。

Beatty的实验室和其他人近年来的研究指出了这种治疗耐药性的一个潜在来源:胰腺肿瘤倾向于将自己包围在保护性的“微环境”中。

“我们知道，如果你服用这些药物肿瘤细胞从病人体内取出并放在培养皿中，它们可能会被化疗杀死，”比蒂说。“但在体内，在它们创造的微环境中，它们以某种方式成功地抵抗了即使是我们最具细胞毒性的治疗方法的消灭。”

这种保护肿瘤的微环境包括炎症白细胞叫做单核细胞和巨噬细胞。在胰腺癌中，它们的活性增强肿瘤的生长也可能有助于抑制T细胞和其他免疫元件，否则它们会攻击肿瘤。

另一个机构进行的早期临床研究，发表在《柳叶刀肿瘤学》上2016年5月，他将化疗与一种阻断CCR2的实验药物结合起来，CCR2是单核细胞和巨噬细胞上的一种受体，其激活会刺激这些细胞浸润肿瘤。虽然这项研究规模很小，但结果很有希望:与单独化疗相比，阻断CCR2会导致更好的肿瘤反应。

在他们的新研究中，Beatty和同事们测试了类似的炎症阻断策略，这次是结合放射治疗。放射治疗通常用于治疗尚未扩散但无法通过手术切除的胰腺肿瘤。

这项研究的第一作者是Anusha Kalbasi医学博士，当时是宾夕法尼亚大学医学院的放射肿瘤学住院医师。卡尔巴斯现在是加州大学洛杉矶分校医学院的临床讲师。在患有胰腺肿瘤的小鼠中，Kalbasi和团队的其他成员发现了相对高水平的炎症化合物，包括CCL2，这种信号分子激活单核细胞和巨噬细胞上的CCR2，使这些细胞迁移到肿瘤中。在接受大剂量的放射治疗(与人类患者接受的放射治疗相当)后，CCL2的水平上升得更高——事实上，上升了几倍——科学家们发现它是由肿瘤细胞自身分泌的。

比蒂说:“它们对辐射的反应是死亡，这导致它们释放出这些求救的化学信号，然后让它们重新生长。”

因此，肿瘤对这些炎症细胞的招募使它们能够抵抗本来是致命剂量的辐射，因此，与没有接受辐射的对照组小鼠相比，它们的生长速度只是略微放缓。相比之下，当研究小组用辐射加ccl2阻断抗体治疗小鼠时，肿瘤对单核细胞和巨噬细胞的招募急剧减少，肿瘤生长速度更显著地放缓。卡尔巴斯说:“辐射和ccl2的结合不仅减缓了肿瘤的生长，还延长了小鼠的生存期。”存活时间的延长使小鼠的寿命比仅接受放射治疗的小鼠长约25%。

对于宾夕法尼亚大学的科学家们来说，这些发现表明，阻断胰腺癌中的CCL2-CCR2炎症通路值得作为放射治疗的附加研究，而不仅仅是化疗。沿着这些思路，研究人员现在计划研究肿瘤相关炎症细胞与人类胰腺癌患者对放射治疗的反应之间的关系。

“我们可能会发现，对放射治疗是那些肿瘤产生较少CCL2，从而招募较少保护肿瘤的单核细胞和巨噬细胞的人，”Beatty说。“如果是这样，在临床环境中识别这样的患者将是有用的，因为他们可能在没有CCR2或CCL2抑制剂的情况下从辐射中受益。”

然而，他警告说，即使是新研究中探索的辐射+ ccl2阻断策略“也不能治愈老鼠——还有更多的工作要做。”

特别是，尽管其他一些癌症的放射治疗方案已经被发现可以通过患者自身的t细胞释放抗肿瘤反应，但研究小组在他们的胰腺癌模型中没有发现这种效果。因此，可能还有其他的耐药机制可以阻止胰腺癌的抗肿瘤免疫反应——当它们被更好地理解时，可以用未来的药物靶向，使抗肿瘤免疫对抗这种致命的癌症。

“我们仍在试图弄清楚为什么这些抗肿瘤t细胞不能进入体内胰腺肿瘤就像治疗其他恶性肿瘤一样，”比蒂说。