“金发姑娘”药物可以预防灵长类动物的慢性肾脏疾病

如果血液供应被切断，任何器官的细胞都会死亡——比如在心脏病发作、中风或器官移植期间——但恢复循环也会造成损害。现在，马萨诸塞州总医院(MGH)的一个研究小组以肾脏为例，开发了一种新的单克隆抗体来避免这种所谓的缺血/再灌注损伤，这种单克隆抗体以一种“刚刚好”的方式结合其目标。他们在在线期刊中描述了他们的工作自然通讯．

缺血/再灌注损伤是导致急性肾损伤，这是一个强有力的预测慢性肾衰竭MGH肾内科荣誉退休主任、该研究的资深作者M. Amin Arnaout医学博士说。“缺血/再灌注损伤也是移植物功能延迟和移植排斥反应的主要原因，不仅在肾脏中，在其他器官中也是如此。多年来，我们已经了解到问题在于炎症，这是由白细胞引起的，所以我们开始以一种防止缺血/再灌注损伤的方式阻止这些细胞，同时避免无意的副作用。”Arnaout在MGH指导白细胞生物学项目和炎症与结构生物学项目。

白细胞对组织有反应损害通过引起炎症。如果损伤是轻微的，炎症是有限的，可能是有益的，有助于细胞和组织愈合。然而，如果损伤严重或发生在已经患病的组织中，炎症可能会蔓延并引起进一步的损伤，损害器官功能或导致移植器官的排斥反应。缺血/再灌注损伤诱导促炎分子的释放，吸引白细胞，然后白细胞释放更多的促炎分子，形成恶性循环，导致器官丧失。

先前通过靶向这些促炎分子抑制缺血/再灌注损伤的尝试似乎在小鼠模型中起作用，但在人体中失败了。Arnaout的团队怀疑，其原因与白细胞如何发出信号传播组织损伤的生物学有关。在再灌注后进入缺血器官的大多数炎症白细胞通过一种称为CD11b/CD18的受体分子进行通信，CD11b/CD18是一组称为整合素的膜蛋白之一。CD11b/CD18的信号传导作用使得这种受体成为药物开发的诱人靶点，特别是使用特异性结合受体并阻断其功能的抗体。然而，在之前使用小鼠模型的尝试中，与CD11b/CD18结合的抗体可能会无意中激活它，引发它们本应防止的损害。Arnaout说:“就像金发姑娘想要一把既不太软也不太硬的椅子一样，我们需要找到一种抗体，它可以足够地阻止受体的功能，但又不足以激活它。”

Arnaout的研究主要集中在整合素的结构如何影响它们的信号功能，他的团队是第一个描述整合素在被激活时如何改变形状的。为了在不激活受体的情况下阻断炎症白细胞上的CD11b/CD18，从而达到“最佳点”，该团队开发了一种新的单克隆抗体mAb107。为了更好地了解mAb107是否可以预防人类严重缺血/再灌注损伤后的肾损伤，他们在食蟹猴而不是小鼠身上进行了测试。该团队的实验表明，在猴子肾脏缺血/再灌注损伤开始时和损伤期间给药mAb107可以阻止纤维化肾衰竭，而在未经治疗的对照组中，纤维化肾衰竭是不可逆的。使用mAb107成功地阻断了促炎分子与CD11b/CD18结合的位点，而不激活受体。

“肾脏缺血/再灌注损伤的机制与心脏和大脑中的机制相似，因此我们认为mAb107也可以用于治疗心脏病阿纳特是哈佛医学院的医学教授，他说。“此外，由于缺血/再灌注损伤会影响器官移植，用人性化版本的mAb107治疗器官捐赠者和/或受体可能会对每年接受移植的3万名患者产生广泛的益处。”Arnaout的团队目前正在动物模型中研究使用mAb107来阻断缺血/再灌注受伤在肾脏移植和评估其减少严重心脏病发作后心力衰竭的能力。