科学家翻转分子开关区分相关的免疫细胞

遗传学是丧失实验的基础。简而言之,这意味着,确切地找出基因X是在利益的组织发展中脑细胞或胰腺tumor-you切断,切断或破坏X基因的组织,然后看会发生什么。基因被应用之前试金石人甚至知道化学DNA是什么构成的基因。改变从根本上是灭活基因的生物学家所使用的工具。

直到现在,科学家希望删除一个基因在老鼠这样的生物模型是通过剪裁出来的DNA编码的整个基因或非常大量的动物的基因组。这种类型的基因“击倒”拉霍亚过敏与免疫学研究所(LJI)研究员凯瑟琳·c·亨德里克博士在2011年使用,当她的实验室发现,老鼠没有Nr4a1缺乏抗炎基因亚型白细胞,绰号“巡逻单核细胞”。

现在,亨德里克集团的最新研究报告新一代分子操纵,旨在以更精确的方式灭活Nr4a1。这项研究发表在11月15日,2016年版免疫力、报告的损失同样人口单核细胞失活后巡逻分子开关这取决于Nr4a1。“这新工作是令人兴奋的,因为这说明我们可以直接目标基因在特定的细胞类型,为靶向治疗是很重要的,”亨德里克说,教授的炎症生物学。

亨德里克实验室先前的示范,巡逻的单核细胞消失后全球Nr4a1损失证明,基因对于细胞类型的发展是必要的。之后,她的小组报告说,癌症细胞注入小鼠缺乏Nr4a1(因此缺乏巡逻单核细胞)接受不转移,支持巡逻单核细胞发挥抗癌作用。但是一个重要的实验问题徘徊:癌症转移在Nr4a1基因敲除小鼠与潜在损失的Nr4a1在一群密切相关的细胞巨噬细胞,使用Nr4a1控制炎症?

新论文回答了这个问题通过沉默Nr4a1在单核细胞巡逻。亨德里克组完成这运用好传统的生物化学分离的DNA序列侧翼单核细胞的基因和定义开关。科学家称组织基因调控元素这样的“增强”。They then showed that when activated, that DNA region, which they called "enhancer #2" (E2), was capable of switching on Nr4a1 expression only in patrolling monocytes, and not in related cells like macrophages.

集团证明了特异性增强剂的工程小鼠的基因组只缺少E2 enhancer-not基因——确实观察到缺乏单核细胞巡逻。“直到现在,我们没有办法删除一个基因只在单核细胞巨噬细胞也没有删除,”格雷厄姆·托马斯说,博士,博士后的亨德里克实验室和研究的第一作者。“针对增强器允许我们研究特定细胞类型在一个非常具体的方式,”托马斯说。”同时,消除增强剂教我们把这些基因在第一位。这些知识是至关重要的,如果我们要设计合理的目标去追求这些细胞。”

确认巨噬细胞抛出一个完全不同的分子开关打开Nr4a1,失踪暴露小鼠单核细胞的组E2切换到有害毒素细菌细胞膜中发现,作为一种看到巨噬细胞是否仍然可以正常的炎症反应。的确,E2突变体的巨噬细胞反应是完全正常,与全球Nr4a1“击倒”,表明巨噬细胞不使用基因E2开关。

最后,为了确保E2增强剂损失模仿删除整个基因在单核细胞组重新审视肿瘤模型之前用来测试Nr4a1的抗癌效果。为此,他们将黑色素瘤细胞注射到血液中正常或E2基因突变小鼠肺转移和监控。值得注意的是,结果损失后的开关反映该组织之前观察到当他们身体移除该基因本身:突变小鼠的肺包含更多的黑色素瘤细胞比正常小鼠的肺。这证实了基因调控开关高度特定的细胞类型,单核细胞和肿瘤细胞入侵没有这个人口管制巨噬细胞活动无关。

亨德里克也认为新发现提供了新的理解是多么重要的DNA可以增强区域。“能够选择性地瞄准特定细胞类型对理解如何设计开辟了一个新的世界疗法治疗疾病,”她说。