科学家发现了使乳腺癌细胞具有侵略性的“开关”

新加坡国立大学(NUS)的一组科学家对乳腺癌肿瘤细胞内氧化还原环境与癌细胞变得具有侵袭性的能力之间的关系建立了新的见解。

新加坡国立大学癌症科学研究所(CSI Singapore)和新加坡国立大学勇Loo Lin医学院的Alan Prem Kumar博士，以及新加坡国立大学勇Loo Lin医学院的Shazib Pervaiz教授和Marie-Veronique Clement副教授的研究发现，高水平的锰超氧化物歧化酶(MnSOD)，一种参与调节细胞氧化还原环境的关键酶，在导致癌症中发挥作用乳腺癌细胞变得具有侵略性，特别是在三阴性乳腺癌亚型肿瘤中。这些侵袭性细胞能够侵入身体的其他部位，导致继发性肿瘤。

“我们小组多年来的工作强调了癌细胞氧化代谢在耐药性和细胞存活中的关键作用。这项研究强调了MnSOD在乳腺癌生物学中的重要性，”克莱门特副教授说。

这些新发现建立在该小组之前发现的三阴性患者中MnSOD水平显著较高的基础上乳腺癌患者．

“MnSOD的表达在癌症发展的初始阶段下降。然而，随着癌症的进展，MnSOD的表达增加，这种高水平的MnSOD通常在三阴性乳腺癌患者中观察到。事实上，我们已经证明，当人为地增加MnSOD蛋白水平时，侵袭性较低的肿瘤会采取侵袭性行为。我们的研究表明，肿瘤细胞中MnSOD水平的数量决定了主要的活性氧种类，这将告诉肿瘤细胞是保持原地不动，还是转化为能够移动到身体远端部位的侵入性形式，”新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院的前研究生、该研究的第一作者Loo Ser Yue博士解释说。

三阴性乳腺癌是不依赖雌激素的乳腺癌的一个亚型。在新加坡和世界各地被诊断为各种亚型乳腺癌的女性患者中，约13%为三阴性。虽然在雌激素依赖型乳腺癌的诊断和治疗方面已经取得了相当大的进展，但由于缺乏靶向治疗方案，三阴性乳腺癌与诊断不佳有关。通过研究这种亚型乳腺癌的潜在原因，新加坡国立大学的研究团队希望设计和开发有效的治疗策略来对抗这种疾病。

“我们的研究为开发癌症的致命弱点提供了一种新的机制，对设计针对侵袭性乳腺癌的靶向治疗具有潜在的意义，”Pervaiz教授说。

作为他们早期研究的一部分，NUS团队展示了一种针对这种增强的MnSOD表达的新策略，因此使用其他fda批准的药物，使侵袭性肿瘤对传统抗癌药物更敏感。他们还表明，这种策略将使对传统乳腺癌药物(如多西他赛或阿霉素)产生耐药性的患者重新敏感。

这一新颖的发现发表在主要期刊上抗氧化剂和氧化还原信号2016年8月。他们早期的研究结果也发表在2014年5月的同一杂志上。

“转向”攻击性

与正常细胞相比，癌细胞经历了更高的氧化应激，这是自由基的产生和身体抗氧化防御之间的不平衡。MnSOD是一种主要的抗氧化蛋白，对癌细胞应对高氧化应激尤其重要。然而，新加坡国立大学的研究小组发现，过多的MnSOD蛋白——作为癌症发展的结果——激活了一个分子程序，将局部肿瘤转化为侵袭性并扩散到邻近器官。

该团队的研究结果还表明，MnSOD是除乳腺癌外，治疗侵袭性癌症的潜在靶点。

乳腺癌治疗的好消息

乳腺癌是新加坡女性最常被诊断出的癌症，约占所有女性癌症的30%。新加坡女性的乳腺癌发病率也是全球最高的。

乳腺癌的不同亚型在遗传上具有内在的多样性，需要针对每种亚型设计不同的治疗策略。由于在三阴性乳腺癌患者中缺乏明确的分子靶点，目前的治疗方案严重依赖于化疗，化疗是非特异性很强的，并且有不良的副作用。Kumar博士说:“通过抑制三阴性乳腺癌患者中MnSOD的表达或其活性，我们能够使肿瘤细胞的侵略性降低，对化疗更敏感。”

接下来，NUS团队正在研究通过设计靶向MnSOD的小分子来选择性杀死癌细胞，以减少此类肿瘤的侵袭性。