三项突破性癌症研究的结果显示，早期对患者有益
一位专家表示，“在分子水平上理解癌症的革命”导致癌症患者对精确针对其特定类型肿瘤的新疗法产生了巨大反应。
Kapil Dhingra博士是在德国慕尼黑举行的第28届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会执行委员会成员，他今天(周四)在会议上说:“我们正在看到肿瘤学的一个重要转变，因为我们正在从一种治疗适合所有人的方法转向癌症的个性化医疗时代。在这个新时代，有必要发现新的靶向药物，并识别疾病病人最有可能从中受益。在这次会议上，一些新药在标准疗法失败的晚期疾病患者中显示出了显著的疗效，突出了这一点。这些药物可以在涉及相对较少患者的试验基础上迅速开发出来。
“与此同时，在液体活检通过采集和分析血液来检测基因突变的技术，使临床医生和研究人员能够以非侵入性的方式获得患者癌症的实时画像及其对治疗的反应，从而开创了一个新的癌症治疗时代癌症治疗．"
作为KAPital Consulting LLC (USA)的管理成员，Dhingra博士在会议上强调了几次演示，展示了新药在靶向具有正确分子谱的癌症时如何非常有效，以及液体活检如何准确识别接受靶向治疗的患者的耐药机制。这些包括:
1.一项正在进行的新药BLU-285的I期研究显示出“显著的抗肿瘤活性”，该药物靶向致癌基因的特定突变，这些突变导致罕见的消化系统肉瘤(胃肠道间质瘤或胃肠道间质瘤)。
超过85%的胃肠道间质瘤是由称为KIT和PDGFRα的致癌基因(癌基因)的特定突变所驱动的。这些基因提供了制造蛋白质的指令，这些蛋白质是受体酪氨酸激酶家族的一部分，参与细胞信号传递。当基因发生突变时，信号传递就会发生故障，导致细胞增殖和癌症。目前没有有效的治疗胃肠道间质瘤的方法，尽管伊马替尼(a酪氨酸激酶抑制剂)可以在最初提供一些好处，但大多数患者最终会经历疾病进展，通常是由被称为“二次激活环突变”的基因变化驱动的。这些激活环突变通常对所有已批准的激酶抑制剂具有耐药性。
在一项正在进行的I期试验中，36名晚期胃肠道间质瘤患者(截至2016年11月1日)患有KIT或PDGFRα突变，其中一些患者的癌症仍在继续进展，尽管此前至少接受过两次酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)的治疗，他们每天连续服用一次BLU-285，剂量为30 - 400mg /天。BLU-285是首个选择性靶向激活环突变的药物。
来自美国俄勒冈健康与科学大学的Michael Heinrich教授(医学博士)在研讨会上说:“尽管我们仍在I期试验中增加剂量以确定推荐剂量，但BLU-285已显示出显著的抗肿瘤活性，在最低剂量水平下也有反应。CT和MRI扫描显示，15例可评估的PDGFRα患者中有14例肿瘤缩小，13例可评估的KIT患者中有5例肿瘤缩小。此外，血液中pdgfr α突变DNA的水平下降了十倍以上，甚至在成像扫描证实肿瘤正在缩小之前，我们就看到了这一点。迄今为止，这种治疗的耐受性良好，27名患者在研究中继续接受治疗，而9名患者由于疾病进展而停止治疗。”
Dhingra博士说:“迄今为止，这项研究的数据表明，具有PDGFRα和KIT突变的gist，包括激活环突变，对BLU-285敏感，BLU-285是一种有效的高选择性酪氨酸激酶抑制剂。即使在非常低的剂量下，也已经看到了初步的临床疗效，它对晚期疾病患者是有效的，其中许多人的疾病在以前的治疗中已经进展。液体活检显示，在开始治疗的两周内，循环肿瘤DNA大幅减少。”
2.“DCC-2618是我职业生涯中见过的第一阶段最活跃的化合物之一。”在GIST患者和一名KIT和PDGFRA基因有广泛改变的脑癌患者中发现了令人印象深刻的活动。
一种名为DCC-2618的新药针对GIST中与BLU-285相同的致癌基因，但这些基因的改变范围更广。它正在对晚期GIST和其他晚期癌症患者进行一期试验，其中包括一名多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者，GBM是最常见和最具侵略性的脑癌形式之一。KIT或PDGFRA基因分子改变的患者被优先纳入试验。到目前为止，已经有25名患者入选，但研究人员希望招募更多的患者，包括患有KIT或PDGFRA基因改变的GIST以外的癌症患者。
美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心研究癌症治疗系助理教授Filip Janku在会议上说:“虽然还处于早期阶段，但我们在接受治疗的GIST患者中观察到获益的迹象，这些患者的疾病尽管此前接受过多次治疗，但仍在进展。早期部分代谢反应是肿瘤代谢活性降低的标志，在15例kit突变GIST患者中有14例被观察到。
“除了GIST，我们还试图评估其他可能受益于DCC-2618治疗的遗传性癌症患者。例如，参加试验的第一个患者患有同时改变KIT和PDGFRA基因的GBM。随着肿瘤缓慢而稳定地缩小，该患者在治疗早期开始表现出改善，今天，12个多月后，患者继续表现良好。我们很高兴看到这位患者的反应，因为这是一种很难治疗的癌症。
“DCC-2618对患者具有良好的耐受性，迄今为止观察到的抗肿瘤活性表明，它能有效抑制我们靶向的酪氨酸激酶。这些发现非常令人鼓舞，因为它们支持肿瘤药物开发转向靶向治疗，如DCC-2618，在基因定义的患者群体中，早在一期临床试验中就开始了。这很重要，因为它在临床开发过程的早期提供了信息，以帮助确定可能受益的患者群体。
“在这项研究中，我们还采用了一种新的下一代测序技术来识别和动态跟踪分子的改变从治疗患者的血液中分离出肿瘤来源的循环无细胞DNA，以了解反应的分子基础以及对DCC-2618的内在或适应性抗性。
“DCC 2618是我在职业生涯中见过的第一阶段最活跃的化合物之一。”
丁格拉博士说:“尽管第一阶段的剂量正在增加，但已经看到了令人印象深刻的早期结果，包括在大脑中难以治疗的部位。液体活检已经实时或近乎实时地揭示了多种突变的存在，反映了肿瘤基因组成的多样性，即使进行了侵入性组织活检，也可能会被遗漏，这在传统上被认为是‘金标准’。”
研究人员正在患者中测试20毫克至150毫克的剂量水平(每天口服两次，为期28天)。一旦确定了最大耐受剂量，他们计划招募一系列患有其他癌症的患者，这些患者在试验的这一阶段发现了KIT或PDGFRα突变。
3.患者友好型液体活检成功地识别了近80%患者中导致耐药的分子改变。研究表明“液体活检将在未来几年改变肿瘤学的实践”。
美国马萨诸塞州总医院癌症中心胃肠道癌症中心转化研究主任Ryan Corcoran教授在会上说:“为了了解胃肠道癌症是如何对靶向治疗产生耐药性的，我们在马萨诸塞州总医院的胃肠道癌症中心采用了系统的‘液体活检’计划，在患者的疾病对治疗停止反应且疾病开始进展时采集血液。通过下一代测序分析循环肿瘤DNA，以确定治疗过程中出现的导致治疗耐药性的突变。
“循环肿瘤DNA由全身的肿瘤细胞释放到血液中，可以从常规抽血中分离出来。由于在同一患者的不同转移性肿瘤病灶中的肿瘤细胞通常会进化出不同的耐药机制，对循环肿瘤DNA的“液体活检”分析经常可以识别同时存在的多种耐药变化，而单病灶肿瘤活检可能会遗漏这些变化。
“在31名患者中，这种液体活检项目在近80%的患者中发现了一种导致耐药性的分子改变，其中一半的患者被发现在血液中有多种改变。在那些在病情开始恶化时也进行了肿瘤活检的患者中，液体活检在62%的时间里发现了额外的改变。系统的液体活检也导致了一些新的耐药机制的发现，这可以帮助指导治疗策略的发展，克服耐药。总的来说，这些数据表明，在疾病进展时进行靶向治疗时，常规的临床实施液体活检可以有效地识别耐药的重要机制，并可能提供相对于肿瘤活检的某些优势。
“液体活检的最大优势之一是，它们可以从常规抽血中进行，使患者不必进行昂贵的侵入性肿瘤活检，这也会给患者带来一些程序风险。此外，液体活检可能更好地捕捉“肿瘤异质性”，或不同肿瘤中不同耐药机制的演变肿瘤细胞在同一患者的独立转移中，对单个肿瘤病灶进行针活检可能会遗漏。”
研讨会科学委员会主席，来自法国Gustave Roussy研究所的Jean Charles Soria教授在会议上说:“液体活检是一种对患者友好的方法，可以获得对任何给定患者内在肿瘤生物学的关键洞察。在这种情况下，它们允许快速和强有力地识别获得性耐药的机制，可以帮助临床医生为患者选择进一步的治疗方法。
“这项研究非常清楚地表明，液体活检在未来几年将如何改变肿瘤学的实践。”
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