新的药物组合有可能显著提高化疗的成功率

美国乔治亚大学的研究人员发现了一种增强化疗抗癌能力的方法，使科学离更全面的癌症治疗又近了一步。

化疗的最终目标是摧毁一个人的癌症，但一种常见的治疗类型，即抗微生物小管化疗，有让人死亡的倾向癌症细胞在被称为有丝分裂的细胞分裂阶段，它正好可以杀死它们。

这些分裂的细胞通过一个被称为有丝分裂滑移的过程离开。正是在这里，佐治亚大学的研究人员锁定了他们的研究目标——了解有丝分裂滑脱是如何发生的以及如何预防它。根据10月24日发表在细胞生物学杂志他们发现了一种能导致有丝分裂细胞100%死亡的药物组合，从而显著提高了抗微管化疗药物的杀伤效率。

该研究的资深作者爱德华·基普罗斯(Edward Kipreos)是富兰克林艺术与科学学院细胞生物学教授，他说，他们发现的这种药物组合“可以通过显著改善一种主要的化疗药物来彻底改变化疗”。

为了得到这种治疗，他们首先发现了有丝分裂滑脱的原因:蛋白质复合物CRL2-ZYG11的作用。使这个蛋白复合物失活可以显著提高抗微生物小管化疗杀死有丝分裂细胞的能力。

通过将传统的抗微管药物与一种名为MLN4924的靶向所有CRL复合体的新药结合，研究人员能够在测试中实现有丝分裂细胞的完全死亡。MLN4924已经进行了I期临床试验，这意味着MLN4924已经对其安全性进行了评估，以确定安全剂量范围并确定副作用。

Kipreos说:“因为癌症产生于不受控制的细胞分裂，因此，如果一种化疗药物能够杀死所有分裂的细胞，它就能够有效地治疗所有癌症。”

本文着重于对有丝分裂调控的新见解，主要是对有丝分裂所必需的细胞周期蛋白B1-CDK1的失活。由于细胞周期蛋白B1- cdk1活性促进有丝分裂程序，细胞周期蛋白B1在有丝分裂过程中必须被降解，以允许细胞退出有丝分裂。此前，人们的理解是，细胞周期蛋白B1的降解仅仅是通过后期促进复合物/环体(APC/C)的作用，泛素连接酶．

研究人员发现了第二种泛素连接酶复合体CRL2-ZYG11，它也以细胞周期蛋白B1为目标进行降解。研究表明，这一途径在人类和小型蛔虫秀丽隐杆线虫中都是保守的。在人类细胞中，使CRL2-ZYG11失活本身对细胞有丝分裂的通过没有很大的影响，因为APC/C能够处理细胞周期蛋白B1的降解。然而，当APC/C失活或cyclin B1过表达时，CRL2-ZYG11对细胞退出有丝分裂至关重要。

用于化疗的抗微生物小管药物通过阻止有丝分裂纺锤体的形成发挥作用，有丝分裂纺锤体抑制APC/C，从而阻止APC/C降解细胞周期蛋白B1的能力，并导致细胞在有丝分裂中停止。许多被阻滞的有丝分裂细胞死亡。然而，由于CRL2-ZYG11仍然可以降解细胞周期蛋白B1，大量被捕获的细胞能够离开有丝分裂通过有丝分裂滑脱。

Kipreos说:“有丝分裂滑移的另一个消极方面是，它使细胞的DNA数量增加了一倍，使正常细胞更容易癌变。”“如果MLN4924与抗微生物小管化疗药物联合使用在人体内和在体外一样有效——没有明显的副作用——那么它就可以用于治疗广泛的癌症，通过杀死所有分裂细胞细胞．"

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