研究人员揭示多危险肠道毒素进入细胞

研究人员已经发现了一个关键目标打击新兴,危及生命的胃肠道感染艰难梭状芽胞杆菌。分钟领导的工作,董博士和梁道,博士,波士顿儿童医院的,揭示了缺陷最致命的毒素进入细胞,开发治疗的第一步。今天公布的研究结果自然。

艰难梭状芽胞杆菌,也叫做“c . diff”,会导致严重的腹泻和肠道炎症。很难根除,成为从胃肠道疾病死亡的主要原因。c . diff上衣CDC的紧急耐药性的威胁,导致一百万,仅在美国每年就感染。感染是最威胁在医院和长期护理设施和人长期抗生素治疗。

“抗生素清除正常肠道细菌并创建一个空间c . diff殖民和成长在结肠,“董解释道,泌尿外科学系的助理教授在波士顿儿童医院和哈佛医学院的微生物学和免疫生物学。

东陶,一起在伍斯特的马萨诸塞大学医学院的研究人员发现一个关键的c . diff毒素进入细胞通过一个称为Frizzled-ironically的受体,也称的入口通道信号,使结肠健康。

识别卷曲的受体

C diff产生各种毒素,最著名的是毒素a和B .董,这项研究的高级研究员,选择关注毒素B,这已被证明导致疾病,即使毒素a是缺席。

“我们知道,这些目标和毒素破坏结肠上皮细胞,并可能劫持细胞表面蛋白作为其停机坪或受体也没有,”董先生说。”然而,特定的毒素B受体仍然难以捉摸。”

卷曲的被确定通过新颖的方法。道,博士后在越南盾实验室,与保罗Meraner,医学博士,一位在实验室里亚伯拉罕的黄铜、马塞诸斯州大学医学院医学博士,博士。在一起,他们首先进行了全基因组筛选,使用新开发的CRISPR / CAS9基因编辑技术,在培养的变异基因人类细胞。

“CAS9技术来源于细菌,这是可喜的使用CAS9了解最糟糕的一个类型的细菌在医院,“黄铜说。”作为胃肠道医生,我看过太多的困难由于c . diff和期待有一天当我们击败它。”

道现在Meraner盘子的细胞,每个细胞禁用一个不同的基因突变。“我们接着说毒素B这些盘子和寻找耐药细胞,”陶说。

大多数细胞被毒素,但不是全部。经过4轮筛选,研究者人口的细胞都安然无恙。他们推断,这些突变,保护他们免受毒素。但在哪些基因?

研究人员转向下一代测序,发现许多幸存的突变细胞,”其中一个细胞表面蛋白称为卷曲的,”陶说。

跟进领导,道首先表明毒素B确实使用卷曲的人工培养的细胞作为受体入侵。接下来,连同霁苗博士大卫Breault,医学博士,博士在波士顿儿童内分泌学、分工道使用结肠干细胞创建“瀑样”肠道组织的三维文化的缩影。卷曲的基因被删除时,瀑样成为抵抗毒素;那些保留了卷曲的基因显示明显的损害。

最后,张道与杰博士在董实验室的资深科学家,研究在老鼠身上,使平行的结果。

潜在的c . diff治疗策略

有趣的是,卷曲的也“好”的受体信号修理和维护的关键在结肠组织,通过一个著名的被称为Wnt通路。

“干细胞在结肠依赖Wnt信号保持功能和产生新的细胞,”董解释道。“毒素B和Wnt信号绑定到卷曲的竞争受体,这表明毒素B细胞可以直接抑制Wnt信号。”

为了证实这一点,道和董与Wnt专家Xinjun张博士和习近平,他博士在波士顿儿童F.M. Kirby神经生物学中心。在一起,他们表明,毒素B强烈抑制Wnt信号。

“这一发现表明,毒素B可以特别有害的结肠干细胞,”董先生说。“这将是重要的恢复Wnt活动和维护健康的干细胞在打击这些毒素。”

道和杰张确定一个潜在的策略来保护结肠:他们发现重组片段的卷曲的蛋白质可以利用“吸收”毒素b,另一个潜在的方法是直接刺激Wnt信号。

癌症治疗吗?

Wnt通路在肿瘤细胞也被认为是重要的。制药公司正试图产生抗体,阻止卷曲的。东和他的同事推测,一个片段的c . diff toxin-one不是toxic-could也是一个研究工具研究Wnt信号和甚至可能是癌症治疗。