幕后:纹状体投射神经元的异常放电在帕金森病

(bob游戏医疗Xpress)帕金森病(PD)是一种无药可治,进步的障碍引起的疾病和死亡的大脑中多巴胺能神经元在黑质(主要),导致各种症状,运动系统疾病如震颤、运动不能(肌肉硬度),动作迟缓(减缓运动),和受损的平衡(透析相关nonmotor症状包括抑郁症、胃肠道功能紊乱,低血压,和睡眠障碍)。在PD可以管理不同程度与药物和手术(较少),其确切原因尚未确定。同时,神经元互联(或电路)帕金森病模型是基于多巴胺损失的前脑皮层下核称为纹状体,以及典型的纹状体输入到基底神经节(神经网络,在运动功能中发挥作用,因此与PD及其他神经系统疾病显现的不自主运动与地震和其他)。然而,目前的研究大多集中在extrastriatal机制而不是在PD纹状体放电。然而最近,亚特兰大埃默里大学医学院的科学家San Pablo大学、马德里和西班牙de Salud卡洛斯三世,马德里研究纹状体神经元投射(SPN)模式在PD患者脑深部刺激(DBS)手术,和活动模式与患者相比non-PD条件原发性震颤(ET)和孤立的肌张力障碍(ID),导致震颤和间歇性肌肉收缩,分别。研究人员发现,他们的研究提供了重要的见解纹状体的作用机制在基底神经节电路和PD病理生理学,以及报告首次改变了纹状体SPN活动在肌张力障碍和活动与纹状体不变函数等兼容。

斯特拉·m .爸爸和教授bob游戏论文讨论了,她和她的合著者美国国家科学院院刊》上。描述的挑战比较纹状体录音在帕金森症患者,孤立的肌张力障碍和特发性震颤患者,在非人灵长类动物和相关发现,爸爸告诉bob游戏人类研究病人的问题是缺乏正常对照组为侵入性程序。“这就是为什么我们需要获得其他疾病患者的录音与帕金森病和做比较。”

爸爸还说,包括非人类的灵长类动物,研究人员能够建立一个重要的参考,然后检查可能与相应的人力数据——正常和病理纹状体神经元活动的特点。“我们有耶基斯国家灵长类动物研究中心的资源记录神经活动在猴子使用先进的帕金森病和正常动物模型比较,”她解释说。“另一方面,研究设计也提供了重要的信息孤立的肌张力障碍的纹状体的活动绝对是改变,而在特发性震颤非常相似,相比正常的灵长类动物的神经活动。”

爸爸说,相关的研究也面临着重大挑战人类纹状体脑深部电刺激术期间录音。“纹状体神经元记录是特别困难的,需要更多的时间来达到稳定的神经元活动,但在手术可用时间是非常有限的。”一个nother factor, she continues, is that recordings in Isolated Dystonia presented the additional challenge of finding surgical cases without anesthesia, since many dystonia patients are currently operated under anesthesia, which can have a large impact on neuronal activity."

研究还解决了观测,收敛的皮质,nigral,丘脑和各种interneuronal信号可以不定地加剧或弥补缺乏对纹状体多巴胺的调制投射神经元放电。“纹状体投射神经元的微电路控制活动包括多个信号机制,来自大脑皮层,nigral和丘脑的终端,和各种类型的中间神经元”爸爸解释道。“迷失在帕金森病多巴胺调制后,其他信号系统可能发生次生变化,进一步改变纹状体投射神经元的功能。”She cites the example of glutamate system involvement in corticostriatal and thalamostriatal connections, which is known to be overactive in Parkinson's disease – but adds that defining the abnormal activity of striatal neurons that project into the基底神经节网络是第一步。

爸爸告诉医疗Xpresbob游戏s过去在活的有机体内纹状体投射神经元的录音(SPN)活动一直难以捉摸的由于固有的困难从这些神经元获取数据,这是由于不稳定和low-firing正常状态,或慢性多巴胺缺乏动物模型的可用性没有麻醉记录。“手术脑深部电刺激我们提供独特的机会来确定投影纹状体神经元的放电状态帕金森氏症患者。这个数据是至关重要的病理生理学的继续调查在动物模型复制人类的发现。然而,事实证明,SPN活动先进震颤麻痹的灵长类动物模型几乎是一样的,发现在人类患者。”

讨论了一些重要的结果,如直接证据,纹状体显著改变信号有助于帕金森症患者的网络。“黑质致密部多巴胺神经元(SNC)”– a region which regulates the striatum, thereby playing a role in movement – "giving rise to the nigrostriatal pathway degenerate in Parkinson's disease," Papa says. "The resulting loss of striatal dopamine is a major pathological change in basal ganglia, and therefore, striatal mechanisms are thought to play a significant role in motor dysfunction." However, she stresses that direct evidence for abnormal striatal outputs to the basal ganglia network in PD was lacking because the available imaging studies in patients did not provide conclusive findings, and there was no electrophysiology data in patients. "The present study finally provides direct, documented evidence that projection neuron activity has significant abnormalities in Parkinson's disease."

相应地,研究人员观察到自发的纹状体投射神经元活动先进的帕金森病。“发现患者在不同的运动障碍和比较灵长类动物的数据——允许我们描述在PD SPN活动。”To examine spontaneous, stationary firing and avoid confounding activity changes related to the specific actions, SPNs were recorded in alert patients in resting conditions – so the same type of activity was compared across groups of primates and patients during surgeries without anesthesia and with electrode trajectories passing through striatal areas. "After extensive processing of data for classification of neuronal activity," Papa notes, "a total of 155 neurons from recordings in patients were finally analyzed to characterize the activity of striatal projection neurons."

录音特发性震颤患者显示非常低的纹状体投射神经元活动的匹配结果正常的灵长类动物,表明缺乏神经元活动异常的疾病。“这些结果是在协议与纹状体病理报道的缺失或功能障碍在这个障碍,”爸爸指出的那样,“这是有关cerebello-thalamo-cortical电路振荡活动”——一个电路,包括小脑、自愿和非自愿运动坐标和调节,平衡和可能的认知功能。“此外,缺乏异常特发性震颤患者提供了一个重要的参考点解释数据从其他病人群体。”

科学家们还发现,孤立的肌张力障碍患者显示异常的纹状体投射神经元明显低于在帕金森病。“这些小说在肌张力障碍造成的角色信息发现的纹状体与这种疾病的病理生理学有关,”爸爸说。“此外,肌张力障碍患者的数据提供了一个积极的控制帕金森病与已知的纹状体机制作为一个不同的实体。”的comparison with PD thereby demonstrated distinctive changes in the activity of striatal projection neurons in this disease.

爸爸总结道,“总而言之,完整的分析——包括与非人类的数据比较显示发射变化很大的纹状体投射神经元在帕金森症患者。这些神经元以更高的利率和频繁的活动,这活动相比非常低,孤立的发射中发现特发性震颤或正常的灵长类PD的展示了深刻的障碍。

爸爸说,这些数据具有重要的病理生理意义。“一方面,结果证明了高的纹状体多巴胺损失的影响是无报酬的,并可能进一步被内部微电路改变机制,因此,纹状体可能扮演一个重要角色在网络异常。另一方面,大型SPN活动变化点在其他信号系统失调——尤其是谷氨酸驱动SPN的活动,可能导致这样一个PD增加射击。”

前进,爸爸说,科学家们将继续研究灵长类动物模型的识别SPN亚种群确定特定的纹状体输出的变化,以及调查不同的机制来确定观察到的主要原因SPN发射变化超出了多巴胺调制的损失。“新optogenetic工具的应用可能促进灵长类动物的识别神经元——我们希望这项技术与药理和药理遗传学操纵信号在每个程序。更好的理解这些异常的一代可能帮助研究人员发现新药物开发的目标或促进其他创新疗法。这些研究的最终目标是改善的治疗病人与帕金森症。”

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