研究确定了罕见的遗传性综合征与婴儿感染和肺部疾病有关

一个国际研究小组的研究人员发现了一种罕见的遗传性疾病——染色体断裂综合征伴有严重的婴儿感染和肺部疾病。发现提供了一个解释致命的肺部疾病,诊断的可能性和发展替代方法的机会。结果出现在今天临床研究杂志。

独立于彼此,贝勒医学院的研究小组和团队在荷兰乌得勒支大学医学中心发现了一个当地的家庭与严重感染和两个年幼的孩子肺部疾病。博士Saskia n . van der Crabben co-first作者,当时,一位居民在临床遗传学联电乌得勒支参与病人护理的荷兰兄弟姐妹。“我命令诊断,建议家庭,协调临床协作和跨学科后来提出这种情况下作为一个研究项目,”范德Crabben说。

Co-first作者博士Marije Hennus,儿科重症监护医生联电乌得勒支,是兄弟姐妹的主治医生。“有老大的孩子在我的直接护理我很震惊她的兄弟承认与一个相同的病程仅两年后。这引发了我的信念,一个潜在的遗传缺陷可能是他们的核心问题,“Hennus说。

“Hennus博士和我是专门为这个家庭找到答案。我很高兴我们终于找到它,”范德Crabben说。

”项目“抓住我”当我听到一个家庭失去了两个孩子,一种罕见的肺部疾病;两兄弟姐妹去世时年龄大约相同。因为这两次发生在同一个家庭,我们找到一个遗传的几率导致显著增加,”文章的第二作者吉斯博士说van Haaften副教授遗传学和集团的领导人在乌得勒支。

同时,集团贝勒发现了类似的家庭通过遗传咨询服务。德州儿童医院的医生随后关心两个兄弟姐妹,都有严重的问题与肺部疾病和感染,已要求看到它们的遗传咨询服务。家庭提出了一个未知的障碍遗传学研究员和合作者,Sandesh C.S. Nagamani博士(现在的助理教授和主任临床研究的分子和人类遗传学贝勒)文章的第二作者莎朗博士出席了在遗传学临床轮Plon儿科肿瘤学、分子和人类遗传学教授贝勒和癌症遗传学的临床和研究项目主任德克萨斯儿童医院。bob电竞“我提到的遗传学咨询团队,有问题与处理DNA损伤可能导致婴儿的临床问题,”Plon说。

“他们被罚下一个临床试验,以观察婴儿的应对DNA损伤的能力,发现结果高度异常,“Plon说。”在这一点上我家人谈了他们的兴趣进入我们的研究旨在使用新的基因组测序的方法来试图理解这种疾病。父母为孩子们和他们自己同意进入研究。”

寻找基因

贝勒和乌特勒支团队继续独立工作试图识别基因可以解释婴儿的条件。过程第一次测序DNA,然后对比他们的孩子基因与数据库中列出。“我们的很多工作是试图找出什么是罕见的遗传改变在这个家庭,没有发现其他个人、“Plon说。

第一次尝试寻找基因导致了相当长的基因的候选人名单。基因数据库时没有足够的信息及其变体基因存在于正常人群。但“大约一年半以前实验室的新成员,Deb Ritter,回去再分析数据使用一些较新的数据库正常个体作为对比,她得到了两个基因,“Plon说。新的数据库包含遗传信息从数以万计的人。

说:“我做生物信息学分析co-first作者Deborah Ritter博士研究科学家在人类基因组测序中心的儿科贝勒和得克萨斯州儿童医院。bob电竞与大卫·惠勒博士合作,分子和教授人类遗传学贝勒,里特相比,孩子们的基因与大型数据库的健康个体我们可以在孩子们寻找真正的罕见突变的DNA。”

他们发现的基因,称为NSMCE3”,是一个非常小的基因;它非常独特的两种罕见突变的存在,”里特说。

里特的作品强烈建议NSMCE3基因的突变出现在婴儿负责严重肺部疾病和感染,影响了孩子。“结合这一事实没有其他非常引人注目的突变,和文献在DNA修复基因有意义的作用,然后对这个基因被因果很强,”里特说。然而,“我们真的需要找到额外的家庭;很难证明这样一个家庭,”Plon说。

乌特勒支团队发现同样的基因在家庭使用。“我们发现了一个候选基因有突变,功能与专家合作在英国苏塞克斯大学的证实突变的毁灭性影响,”van Haaften说。寻找额外的家庭“我们进入候选基因“GeneMatcher,”约翰霍普金斯大学开发的一个聪明的webtool罕见疾病的研究人员,并发现群Plon博士也很感兴趣的基因。”

Plon博士也进入了她的团队在GeneMatcher的基因。“最初没有匹配。没人感兴趣的是这个基因,然后六个月后,我们得到了一个电子邮件说你有一场比赛,”Plon说。“我发了一个简单的邮件van Haaften说我们有一个家庭有两个孩子有严重感染,和两个这种基因的突变。范博士Haaften立即回答说:“这听起来非常类似于我们的家庭。所以我们决定合作。”

一个长期的富有成效的合作

“结合我们的数据我们有确凿的证据表明候选基因的突变确实是负责疾病,”van Haaften说。荷兰家庭”完全相同的两个突变的突变作为一个家庭,”Plon说。

遗憾的是,所有的四个孩子,两个在荷兰家庭和两个美国家庭,非常年轻的死亡的严重肺部疾病和感染。他们也面对染色体断裂。根据这些临床和遗传特性,科学家们命名为条件的染色体破损严重的肺部疾病和免疫缺陷综合症”。

NSMCE3基因的突变影响一个必不可少的修复受损的DNA和蛋白质参与细胞分裂时染色体分离的过程。乔安娜·默里博士文章的第二作者,读者基因组损伤&稳定中心的苏塞克斯大学和co-first作者,研究生授予麦格雷戈在基因组稳定,详细研究了这些特定突变做什么以及他们如何影响蛋白质的功能。“我们能够协调与其他科学家——劳伦斯博士合著者珍珠和安东尼·奥利弗在苏塞克斯博士和马萨里克大学的Jan Paleček布尔诺,捷克共和国,建立的照片是什么发生在病人的细胞,”穆雷说。

突变蛋白是由一个不同于正常蛋白改变氨基酸,蛋白质的基础。单一变化导致不稳定蛋白在DNA修复无法执行其正常功能。“我们能够表明,细胞最敏感的问题,发生在DNA复制,”麦格雷戈说。在细胞被辐照实验,例如,穆雷和麦格雷戈发现,辐照后,细胞突变没有DNA修复以及细胞突变。

因为感染是儿童常见的综合症,两队看着孩子的免疫反应。贝勒,合作者约旦橙色博士,教授儿科风湿病,伊凡Chinn博士和儿科助理教授,过敏和免疫学,研究T细胞和B细胞bob电竞的数量和功能,两个重要的细胞类型的免疫反应。“T细胞的患者低百分比和穷人没有传染性病原体的T细胞反应。他们的B细胞数量似乎并未普遍低,但我们看到的证据B细胞功能障碍在所有的病人测试,“橙色和Chinn说。T细胞和B细胞也显示多个染色体破损的证据。

感谢这个-,国际合作,研究人员已确定,一种罕见的致命综合症表现为染色体断裂,感染和严重的肺部疾病是由遗传突变基因的两个副本NSMCE3。他们发现了两个单基因突变会导致综合症。突变基因产生一种蛋白质,这种蛋白质破坏DNA修复的过程中,导致染色体刀具磨损。此外,影响T细胞和B细胞不正常执行他们的免疫功能。

本研究和未来的影响

对于研究人员,来描述一个新的遗传性疾病是一个重要的贡献。但作者的话,他们最感兴趣的是这个工作,“现在我们可以提供一个科学的解释家庭,希望改善与类似疾病的诊断机会为未来的孩子和理解更多的DNA修复的功能复杂的人体的健康和疾病,”van Haaften说。

“这是一个特别好的例子不同群体做基因测序和个人没有足够的数据,但是通过共享数据取得重要成果,“Plon说。“我对数据库的发展促进工作的共享数据。这是奖励个人使用的工具使我们能够定义这个罕见的疾病。”

“我希望论文的出版之后,更多的病人会被识别,我们能够得到一个更好的主意特征的综合症。也许从这个新的染色体断裂综合症,我们将了解更多关于其他破损综合症,”范德Crabben说。

“这不是一个本可以避免的疾病,受到一些父母担心他们做错了或治愈这一刻,“Hennus说。“我到目前为止最兴奋,我们终于能够给悲痛的家人和咨询他们正在寻找的答案。”

美国孩子的父母造成了本研究样本,得到的结果的研究是很有意义的。“这对我们是一个礼物,因为大多数有未知疾病的儿童的父母真的永远不会得到问题的答案,为什么我的孩子生病?能够得到答案也是一个礼物的护士、医生、工作人员和研究人员在得克萨斯州儿童。得克萨斯儿童是一个令人难以置信的医院,他们看到很多孩子来自世界各地。实际收到一个特定的答案未知的疾病是非常独特的,非常罕见。对我们来说,这是惊人的,”父亲说的美国孩子是这项研究的一部分。

研究人员深表感谢孩子的父母受此影响综合症参加这项研究。“我不能说足够的高度参与,我认为他们的决定如何影响它对理解这种综合症更好,或者多久我想到家人随着这项工作的发展,”里特说。“虽然我只遇到了他们的DNA,家长和孩子们他们对我失去了在场。”